吕继成微访谈:Iga肾病的治疗策略

1.问：目前的大规模前瞻性cohort研究发现，单纯镜下血尿或肉眼血尿的CKD中，在预后上并不是像我们想的那么好，IgA肾病是我国CKD的主要原发病，在临床上，对于仅仅表现为单纯镜下血尿或肉眼血尿的IgA肾病病人，您有何治疗手段？还是动态观察？定期检测24小时尿蛋白定量，血压，肾功能等。
吕：国外做的研究单纯血尿的长期预后绝对风险不是很大，例如来自加拿大10几万人口调查，长期肾衰的风险大概0.7%；北欧的单纯血尿的IgA肾病长期预后良性，目前只有来自香港的80几例IgAN患者显示预后不好，例如40%以上的发展为慢性肾炎，7%的病人肾衰竭，后来香港也因此开展了随机对照试验，早期给这些病人服用ACEI看看是否减少病人发展为慢性肾炎的风险，结果是阴性，因此目前阶段对于这些病人定期检测还是比较理想的治疗，一旦发生高血压、或蛋白尿持续大于0.5克，或者肾功能有进展的趋势再进行相应的干预。

2.问：吕教授您好！我是一名妇产科医生，今年39岁，两个月前肾穿诊断轻度IgA肾病，一直口服贝那普利片每天10mg，用药半个月复查尿24h蛋白130mg， 原来是500多mg，这次复查又升高了，而且转氨酶高了，谷丙78 谷草138，现在我停药了，我该怎么继续治疗呢？
吕： 如果考虑药物副作用，就换一下ARB类药物（如氯沙坦），合理的控制盐分配合足量的RAS阻断剂，60%以上的病人可以达到蛋白尿缓解，你的治疗目标是蛋白尿控制到0.5g/d以下才可以。

3.
问：吕教授您好，我是95年穿刺诊断igA，其后蛋白尿控制在1g以下，今年初发现肌酐升高至85，使用强的松和骁悉治疗后，目前蛋白转阴三个多月，潜血一个加。会不会发展成衰竭？怎么样控制比较好？在饮食上怎么继续注意？谢谢！
吕：如果血压正常、尿蛋白定量控制到0.5以下，血肌酐稳定，一般不会发生肾衰竭。

4.
问：吕教授，您好，目前IgA引起的镜下血尿一直困扰着患者的内心，对患者造成严重的心理负担，请问有没有什么好的方法可以治疗镜下血尿的，谢谢。
吕：目前西药没有特别好的办法，因此单纯的血尿的患者长期预后好，因此没有人去真正探讨这部分病人治疗；可能中药治疗可以，但是长期用药副作用很可能会大于可能的获益，因此我也不是很推荐。这样的病人还是耐心解释吧。

5.
问：吕教授您好！临床上看到部分重度血尿或有肉眼血尿（无高血压、蛋白尿及肾功能损害）的患者活检后病理改变较重，这样的患者是否更积极建议肾活检？其预后如何？谢谢！
吕：如果肉眼血尿发作，一般病理差不多是活动的，但是这种肉眼血尿通常一过性，伴随着感染的控制应当就消失了，大多数在不超过一周，通常1-3天，如果超过这些界限就应当考虑肾活检，以除外新月体的可能性；当然前提还得确实已经控制感染，有时慢性感染灶不去除病人就会持续的血尿发作，我曾经一个病人持续的血尿几个月，肾功能也几次波动，准备用激素了，结果口腔科仔细检查后发现一个慢性牙周炎，治疗后就不发作了；同样一个已经明确没有感染灶的情况，如果病人持续镜下血尿多（如经常满视野）、和无菌性白细胞尿，也提示肾脏急性炎症反应明显，也可以考虑肾活检，当然这些是建立在经验上的东西。指南的推荐还是肉眼血尿伴有持续肾功能进展需要积极肾活检。

6.
问：吕教授，你好，我是莱芜市医院的医生，你诊疗的患者提到你的大名，有幸聆听你的指导，一位IGA肾病患者，牛津分级不严重，但有新月体，不到50%，你建议应用激素加环磷酰胺治疗，还是骁悉治疗。对于IGA肾病有没有国际治疗标准，谢谢。
吕：对于IgA肾病明确的需要加用激素和环磷酰胺治疗大概就只有新月体型IgA肾病，关于新月体IgA肾病诊断标准是新月体大于50%，但是考虑到肾活检的局限性（IgA肾病病变不均匀），因此有时活检的比例不一定代表真实的比例，我们一定结合临床如果新月体比例较高（例如30%）同时临床观察到血肌酐进行性升高（肾功能恶化），又找不到其他原因，就应当按照新月体肾炎的原则予以激素联合环磷酰胺治疗，这就是在指南制定过程中大家争吵新月体IgA肾病诊断的具体比例到底是多少，并没有肯定的共识；骁悉的问题如果环磷酰胺不耐受可以用骁悉替代，这也是欧洲血管炎中心的建议。

7.
问：吕教授，我想咨询关于免疫学检查及肾穿在不明原因肾炎作用与地位问题，希望解答。
吕：这个问题不是一句两句能回答的，肾活检是确证肾炎类型的相对金标准，目前只有血管炎（ANCA)、狼疮（ANA dsDNA Sm抗体）、I型RPGN或者抗肾小球基底膜病（抗GBM抗体）等系统疾病有明确的根据免疫学相应的特异性抗体来进行临床诊断的标准，一旦临床诊断就可以治疗，但是仍然需要肾活检来帮助判断病情和指导具体治疗；原发肾炎这几年一个突破性进展是发现了PLA2R抗体，目前欧盟已经有标准试剂盒，一般看他对于原发膜性肾病诊断特异性高达95%以上，因此有肯能得到大家的认可来替代肾活检诊断，但是目前还有具体的官方指南的规定；其他肾炎还是得靠肾活检。

8.
问：不明原因血尿，排除女性月经期、泌尿系结石及血凝固异常外，如何早期排除此病的问题。
吕：不明原因的血尿排查比较复杂，要考虑年龄以及其他伴随症状，如果中老年人（>40)首先要排查肿瘤因素；如果经过检查单纯血尿、红细胞位相变形，并且排除免疫学异常（如狼疮、血管炎等排除），考虑原发肾炎，那么IgA肾病可能性就比较大，目前没有无创诊断方法，日本人认为如果持续性血尿、感染相关、血IgA升高，可以临床诊断IgA肾病；美国人做的检查如果血半乳糖缺陷的IgA1升高诊断IgAN的特异性高达90%以上；我们实验室验证过大概中国人特异性在80%以上；因此肾活检还是目前确诊的办法。

9.
问：吕教授，您好，我发现血尿半年，有两次肉眼血尿，今年8月10日后为镜下血尿，小便隐血3+，偶有蛋白，24小时尿蛋白定量为480mg/24h,初步诊断为IgA肾病，请问我这需行肾穿明确何种类型吗?若不穿下步怎么冶疗?谢谢!
吕： 一般来说IgA肾病可能较大（特别是如果查IgA水平升高的话），在检查没有免疫学的异常的情况下，可以考虑不做肾活检，一般我们掌握肾活检指证是血尿伴有蛋白尿大于0.5-1g/d以上；治疗上建议定期复查血压、肾功能（血肌酐）、24小时尿蛋白定量，如果血压一直正常(<130/80)，血肌酐正常且没有升高的趋势，24小时尿蛋白定量小于0.5g，可以采取低盐饮食（<6g/d)，积极运动，不高蛋白饮食的生活方式改善，暂时不考虑加用药物（香港做过研究你这种情况下加药治疗获益不大）；同时全面体检排除慢性感染灶（例如口腔、扁桃体等等），如有必须彻底清除。

10.
问：老师，你好，我碰到一个病人，十年前偶然发现有蛋白尿2+，血尿2+，后服中药一个星期后转阴，但是半年后又因上呼吸道感染而复发，控制感染后转阴，服中药一年，后切除扁桃体，后尿常规复查和肾功能都正常,但血压还是在140/90左右，请问这是igA肾病吗？会发展成慢性肾衰吗？谢谢。
吕：这是有可能有IgA肾病，不过是和感染密切有关，非感染期间几乎正常，一般预后很好；病人存在高血压估计和肾脏关系不是很大，来自香港的研究发现IgAN患者中有超过30%存在高血压家族史，并且是一个危险因素，因此需要积极控制血压，如果控制好血压，应当不会发生肾衰。

11.
问：患者应用ACEI或ARB后胆红素升高，停用后好转，再用又升高。更换多种药物都这样，但不用上述药物尿蛋白一直阳性。用上后好转。请问吕教授如何处理。多谢！
吕：我在临床还没有碰到这种情况，如果确实对各种RAS阻断剂存在着毒副作用，那确实很可惜，因为IgA肾病是慢性病，需要长期大的一个治疗。在这种情况下如果蛋白尿确实在1g/d以上，（1）可以考虑选择一种糖皮质激素治疗，（2）另外可以选择的是我们IgA肾病治疗组的一项研究（未发表）的数据，显示采用硫酸羟氯喹200-400mg/d，可以使70%的患者蛋白尿明显下降，50%以上病人蛋白尿下降50%以上，用药一般安全，但是需要注意每三个月查一下眼底，以及间断查一下血象和肝功；（3）其他药物包括雷公藤可以考虑。

12.
问：目前对于Serum galactose-deficient IgA1 的研究较多，基于目前的研究现状，日后Serum galactose-deficient IgA1 可否如膜性肾病的PLA2R一样，在IgA肾病的诊断以及对药物的反应和进展上，能够起到很大的预测作用，您对该biomarkers持何种看法，在临床或者研究中，您做了探索吗？
吕：目前方法学不稳定，所以很难推广。由于测定方法是采用的植物凝集素，而凝集素批次之间差别太大，所以很难制定统一测定标准，也就限制了利用。目前日本人发明采用单抗的办法测定，而抗糖抗体测定也在标准化的过程中，也是将来有希望的地方。

13.
问：膜性肾病在免疫荧光的IgG上，目前可以分出IgG1，IgG2，IgG3，IgG4等，那么对于IgA肾病，未来是否可能会有进行IgA1或者多聚IgA1,或者添加其他的一些荧光检测手段，因为IgA肾病的分型过于笼统，不够细致，未来对IgA肾病进行更细致的分型，您有何看法？
吕： 膜性肾病IgG分型有助于鉴别原因（继发或原发）因此需要做， IgA1目前看分型没有多少临床价值的证据，所以一般不做； 目前Oxford分型还是应用很好，其他的具体评分（例如日本所做的）在验证过程临床价值不大，而且关键可重复性差；牛津的局限是对于新月体价值没有很好评估（主要入选人群没有纳入）；另外这个工作组也已经分了很多亚组，并且成立全球性的大队列数据，来进一步评估每一项评分的价值，我们也期待这些结果。

14.
问：KDIGO中，没有对eGFR小于50ml/min的IgA肾病的激素治疗进行推荐，在进行的TESTING研究中，是否纳入了此类病人？在临床中，对于eGFR小于50ml/min的高风险的IgA肾病病人，您是如何处理的，如果病理提示活动性病变较多，但达不到新月体肾炎标准，您是否会使用激素+免疫抑制剂治疗？
吕：TESTING研究是一项研究，就是评估目前指南包括或不包括（因为证据不足）的人群激素是否有效，目前缺少研究评估在GFR 50以下的研究，因此需要研究；即将发表在NEJM的STOP研究发现激素治疗和RAS阻断剂在降低蛋白尿或GFR下降速率方面 3年研究没有差别，因此尽管中国医生在普遍使用激素治疗IgA肾病，但是确实没有很好证据证明其疗效，再次说明TESTING研究重要性，因此尽管中国医生在普遍使用激素治疗IgA肾病，但是确实没有很好证据证明其疗效； 对于IgA肾病病理是否活动作为使用激素指证，没有证据发现有关例如在OXFORD分型里面 无论M或E都没有发现有用的证据，这确实是一个有待研究的问题，现在肯定的合并大量新月体时需要应用免疫抑制治疗，问题多少比例是使用的指证？虽然KDIGO指南采用50%的比例，其实也是一种经验总结而已，因为肾活检组织少、而IgAN病变不均匀本身就有局限性，我的建议是新月体比例不是很重要，关键临床看到血肌酐进行性升高（未必绝对值多高），即使新月体不到50%也得治疗，当然得排除其他原因导致的肌酐升高（例如容量不足、恶性高血压、肾小管损伤等原因）。