过度扩张的疆土
然而,即使在塞琉古一世在生时,塞琉古帝国东面的领土已不易管治。前304年,塞琉古入侵印度(现代巴基斯坦旁遮普邦),与孔雀王朝的建国人旃陀罗笈多(又称月护王)对抗。据说旃陀罗笈多动员十万将领及九千头战象。两国君主最后签订和约,塞琉古交出印度河到现今阿富汗的疆土,以交换旃陀罗笈多不少于五百头的战象,这批战象在之后的伊普苏斯战役发挥显著的作用。两国的和平是配以“联姻”,意味着两个王族的联姻(可能是一个塞琉古王朝的公主许配给孔雀王室)或希腊人与印度人通婚。
塞琉古曾任命麦加斯梯尼为驻旃陀罗笈多朝廷的大使,多次到访当时的国都巴特利普特那(现今比哈尔邦首府巴特那)。麦加斯梯尼在其著述的《印度志》详细记叙了印度及旃陀罗笈多的统治。塞琉古及后再任命Deimakos为驻旃陀罗笈多的儿子瓶头王(宾头沙罗)朝廷的大使。
其他于塞琉古在世时失去的领土还有在伊朗高原东南的格德罗西亚 (即现今巴基斯坦西南的俾路支省),以及在格德罗西亚以北、印度河西岸的阿拉霍西亚。
安条克一世(前281年-前261年在位)与安条克二世(前261年-前246年在位,安条克一世之子)皆面对来自西面的威胁,包括与托勒密二世的多次战争及小亚细亚凯尔特人的入侵,使他们不能专注于保持帝国东部团结一致。在安条克二世统治的尾段,巴克特里亚省总督狄奥多图斯、帕提亚省总督阿尔沙克及卡帕多细亚省总督阿里阿拉特等各省总督纷纷同时宣布独立。