第一，两种疾病的病原体不同。普通感冒可由多种病原体引起，如鼻病毒、腺病毒、细菌及支原体等；流感由流感病毒引起，流感病毒包括甲型、乙型和丙型三种。其中，甲流病毒变异性极强，乙型次之，丙型流感病毒的抗原性非常稳定。
第二，两种疾病的临床表现不同。与流感相比，普通感冒主要表现为打喷嚏、流鼻涕等上呼吸道症状，全身症状较轻，不发热或仅有低热，一般3至5天痊愈。流感的表现全身症状较重，突然畏寒、发热、头痛、全身酸痛、鼻塞、流涕、干咳、胸痛、恶心、食欲不振，婴幼儿或老年人可能并发肺炎或心力衰竭。中毒型流感病人则表现为高热、说胡话、昏迷、抽搐，有时可以导致人死亡。
第三，流感与普通感冒的传染性不同。流感病毒存在于病人的呼吸道，在病人咳嗽、打喷嚏时经飞沫传染给别人，流感的传染性很强，而且这种病毒容易变异，所以即使是患过流感的人，当下次再遇上流感流行，仍然有可能感染。普通感冒较流感传染性要弱得多，往往呈现散发，很少出现流感流行时病人大量出现。
第四，流感与普通感冒的流行特点不同。流感的流行有明显的周期性，甲型流感病毒一般每隔10~15年就会发生一次抗原转变，可引发世界性大流行。乙型流感只有抗原漂移，常以局部流行为主，5~6年发生一次。丙型流感则为散发。而普通感冒也只是个别散发出现。