横纹肌肉瘤是间质来源的一种恶性肿瘤，是儿童中最常见的软组织肉瘤，占儿童肿瘤的6.5%左右。RMS多表现为肿块，表现和症状与原发肿瘤位置有关。最常见的原发肿瘤位置是头颈部区域、泌尿生殖道和四肢。RMS最主要两个病理组织类型是腺泡型横纹肌肉瘤和胚胎型横纹肌肉瘤。
放射治疗在RMS的治疗中起着重要作用，根治性治疗通常需要40-60 Gy的剂量，超分割（1.1 Gy每日两次）或标准分割（1.8 Gy每日一次）。然而，放疗的毒性是儿童患者需要面临的一个重要问题，这在RMS治疗中尤其令人担忧，因为RMS常见部位是头颈部和脑膜旁病变，放疗后骨发育迟缓和生长激素缺乏是这些病变的严重毒副作用，另外，继发性肿瘤也是儿童患者的一个重要问题。质子治疗（PBT）可以提供出色的肿瘤剂量分布，同时能比光子治疗更好地保护正常组织，减少光子治疗带来的副作用和对儿童患者生长发育的不良影响。
对于RMS患者，质子治疗可以取得与光子治疗相似的疗效
日本4家研究所对1987-2014年间55名RMS患者（35名男性，20名女性，中位年龄5岁）进行了一项多中心研究，患者中位随访时间为24.5个月。这些患者1年和2年总生存率（OS）分别为91.9% (95% CI: 84.3–99.5%) 和84.8%（95% CI: 75.2–94.3%）。COG低、中、高风险组1年和2年总生存率分别为100%和100%；97.1%和90.1%；57.1%和42.9%，结果表明，质子治疗可以达到与光子治疗相似的效果，患者中≥3级的辐射相关急性毒性发生率较低，为16%，患者接受质子治疗后恢复良好。
在头颈部（尤其是脑膜旁部位）RMS的治疗中，质子治疗发挥着越来越重要的作用
与光子放疗相比，质子放疗的剂量学优势可能会帮助降低放疗后毒性及不良反应。三项对接受质子治疗的RMS患者回顾性研究结果表明5年总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别约为65％–75％和60％–75％，同时质子治疗表现出较低的晚期毒性趋势。例如在麻省总医院（MGH）的一项2期临床研究中，质子治疗后晚期毒性发生率约为5％，而此前光子治疗的晚期毒性发生率约为30％或更高。同样在MGH，一项对7名眼眶RMS的患者临床研究表明，对于眼眶RMS，质子治疗可保持出色的肿瘤覆盖率，同时减少对相邻正常组织的辐射剂量，最大限度地减少长期副作用。7位患者中位随访时间为6.3年，没有内分泌缺陷发生，这也反映了质子治疗对下丘脑-垂体轴（HPA）保护的益处。
质子治疗可用于常规放疗难以治疗的病例
儿童RMS的标准治疗是多药化疗和手术局部治疗，加或不加放疗。完全切除的胚胎性RMS患者中只有15%的患者无需放疗即可获得良好的预后，因此大多数情况下患者依然要接受放射治疗。考虑到常规放射治疗带来的风险，对于一些常规放疗难以治疗的病例，可以考虑使用质子治疗（PBT）。
2008年，一名1岁女孩被诊断为IV期腺泡型RMS。该巨大肿瘤位于膈肌中央，浸润肝脏和心包并伴有腹膜播散。患者立即开始化疗，先用长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺（VAC）6个疗程，然后用异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）2个疗程，但肿瘤仍有15cm大小。患者因肿瘤位置（广泛侵犯周围膈肌）而无法手术，且由于肝脏耐受性有限（肝脏总体积为500 cc，残余体积仅为200 cc），无法进行光子放疗。综合考虑其病情，患者于2009年6月接受了总剂量为54 GyE（分30次进行）的质子治疗。肿瘤对放射治疗反应良好，在PBT结束时体积减小约95%。（图1，2）
图1：PBT开始前CT图像，患者经过6个疗程VAC和2个疗程ICE化疗。
图2：PBT期间肿瘤缩小，治疗区域相应缩小以适应肿瘤大小。白线是临床靶体积。
质子治疗对手术无法切除的RMS患者也能取得相对较好的治疗效果
一项回顾性研究针对在2009-2019年间在日本筑波大学附属病院（University of Tsukuba Hospital，UTH）接受PBT的48名RMS患者进行，患者诊断时的中位年龄为3.8岁（范围为0.2-15.1岁）。13名患者（27%）接受了根治性切除手术；8名患者（17%）接受了保守切除手术以保留器官功能；27名患者（56%）因为预计手术切除会导致严重器官损伤而仅接受活检。
根据研究结果，根治性切除、保守切除和仅活检组3年OS率分别为100%（95% CI：100-100%）、83.3%（95% CI：53.5-113.1%）和95.2%（95% CI：86.2–104.2%），（p = 0.47）；3年PFS率分别为65.3%（95% CI：37.5-93.1%）、83.3%（95% CI：53.5-113.1%）和67.6%（95% CI：47.6-87.6%），（p = 0.72），它们之间没有显著差异。
使用PBT对不能切除的肿瘤进行相对高剂量照射的治疗策略，使得正常组织暴露显著减少，同时保持对瘤床的高剂量照射，这可能是该项研究中未手术组患者仍然获得良好临床结果的原因。
质子治疗胆道RMS具有独特的剂量学优势
胆道RMS在临床上较罕见，约占RMS病例1%以下。由于其位置，肿瘤大体切除手术在临床上十分具有挑战性，并且患者往往由于胆道梗阻而存在持续功能性并发症。这种肿瘤特殊的解剖位置为笔形束扫描质子治疗带来了机遇和挑战。质子治疗具有剂量学临床优势，与光子治疗相比，可以更好的保护健康的肝脏、胃、对侧肾脏和肠道组织（图3）。
图3：胆道RMS患者光子和质子治疗计划比较
（a）光子弧形放疗计划（b）点扫描质子治疗计划
2017年，美国辛辛那提儿童医院报道了一例使用点扫描质子治疗胆道RMS患者的病例。患者为3岁女孩，既往有明显的膀胱输尿管反流病史并伴有复发性尿路感染，主诉为瘙痒和腹部扩张。患者肝功能检查升高（直接胆红素3.3 mg/dL），超声检查提示阻塞性胆道病变。磁共振成像（MRI）显示6.0 x 4.7 x 3.5 cm的管内胆总管肿块伴肝内胆管扩张。组织活检结果为胚胎型胆管RMS。经过临床专家讨论，为避免手术风险，最后选择进行化疗联合质子放疗的方案，经综合治疗后，患者肿瘤达到良好局部控制（图4）。
图4: 接受化疗和质子放疗后患者MRI影像结果明显改善
（a）治疗前MRI影像结果（b）治疗结束时MRI影像结果
结论
随着RMS治疗的肿瘤前分期、术后临床分组、危险度分组及多学科诊疗模式的发展，超过70%RMS患者可以得到长期生存。RMS几乎可以发生在身体的任何部位，放射治疗的急性毒性和晚期并发症取决于所治疗的部位。质子治疗可以将正常组织剂量降低2-3倍，因此有望降低治疗的毒性和继发性肿瘤的风险，帮助儿童和青少年患者在未来获得更好的生存质量。
放射治疗在RMS的治疗中起着重要作用，根治性治疗通常需要40-60 Gy的剂量，超分割（1.1 Gy每日两次）或标准分割（1.8 Gy每日一次）。然而，放疗的毒性是儿童患者需要面临的一个重要问题，这在RMS治疗中尤其令人担忧，因为RMS常见部位是头颈部和脑膜旁病变，放疗后骨发育迟缓和生长激素缺乏是这些病变的严重毒副作用，另外，继发性肿瘤也是儿童患者的一个重要问题。质子治疗（PBT）可以提供出色的肿瘤剂量分布，同时能比光子治疗更好地保护正常组织，减少光子治疗带来的副作用和对儿童患者生长发育的不良影响。
对于RMS患者，质子治疗可以取得与光子治疗相似的疗效
日本4家研究所对1987-2014年间55名RMS患者（35名男性，20名女性，中位年龄5岁）进行了一项多中心研究，患者中位随访时间为24.5个月。这些患者1年和2年总生存率（OS）分别为91.9% (95% CI: 84.3–99.5%) 和84.8%（95% CI: 75.2–94.3%）。COG低、中、高风险组1年和2年总生存率分别为100%和100%；97.1%和90.1%；57.1%和42.9%，结果表明，质子治疗可以达到与光子治疗相似的效果，患者中≥3级的辐射相关急性毒性发生率较低，为16%，患者接受质子治疗后恢复良好。
在头颈部（尤其是脑膜旁部位）RMS的治疗中，质子治疗发挥着越来越重要的作用
与光子放疗相比，质子放疗的剂量学优势可能会帮助降低放疗后毒性及不良反应。三项对接受质子治疗的RMS患者回顾性研究结果表明5年总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别约为65％–75％和60％–75％，同时质子治疗表现出较低的晚期毒性趋势。例如在麻省总医院（MGH）的一项2期临床研究中，质子治疗后晚期毒性发生率约为5％，而此前光子治疗的晚期毒性发生率约为30％或更高。同样在MGH，一项对7名眼眶RMS的患者临床研究表明，对于眼眶RMS，质子治疗可保持出色的肿瘤覆盖率，同时减少对相邻正常组织的辐射剂量，最大限度地减少长期副作用。7位患者中位随访时间为6.3年，没有内分泌缺陷发生，这也反映了质子治疗对下丘脑-垂体轴（HPA）保护的益处。
质子治疗可用于常规放疗难以治疗的病例
儿童RMS的标准治疗是多药化疗和手术局部治疗，加或不加放疗。完全切除的胚胎性RMS患者中只有15%的患者无需放疗即可获得良好的预后，因此大多数情况下患者依然要接受放射治疗。考虑到常规放射治疗带来的风险，对于一些常规放疗难以治疗的病例，可以考虑使用质子治疗（PBT）。
2008年，一名1岁女孩被诊断为IV期腺泡型RMS。该巨大肿瘤位于膈肌中央，浸润肝脏和心包并伴有腹膜播散。患者立即开始化疗，先用长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺（VAC）6个疗程，然后用异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）2个疗程，但肿瘤仍有15cm大小。患者因肿瘤位置（广泛侵犯周围膈肌）而无法手术，且由于肝脏耐受性有限（肝脏总体积为500 cc，残余体积仅为200 cc），无法进行光子放疗。综合考虑其病情，患者于2009年6月接受了总剂量为54 GyE（分30次进行）的质子治疗。肿瘤对放射治疗反应良好，在PBT结束时体积减小约95%。（图1，2）
图1：PBT开始前CT图像，患者经过6个疗程VAC和2个疗程ICE化疗。
图2：PBT期间肿瘤缩小，治疗区域相应缩小以适应肿瘤大小。白线是临床靶体积。
质子治疗对手术无法切除的RMS患者也能取得相对较好的治疗效果
一项回顾性研究针对在2009-2019年间在日本筑波大学附属病院（University of Tsukuba Hospital，UTH）接受PBT的48名RMS患者进行，患者诊断时的中位年龄为3.8岁（范围为0.2-15.1岁）。13名患者（27%）接受了根治性切除手术；8名患者（17%）接受了保守切除手术以保留器官功能；27名患者（56%）因为预计手术切除会导致严重器官损伤而仅接受活检。
根据研究结果，根治性切除、保守切除和仅活检组3年OS率分别为100%（95% CI：100-100%）、83.3%（95% CI：53.5-113.1%）和95.2%（95% CI：86.2–104.2%），（p = 0.47）；3年PFS率分别为65.3%（95% CI：37.5-93.1%）、83.3%（95% CI：53.5-113.1%）和67.6%（95% CI：47.6-87.6%），（p = 0.72），它们之间没有显著差异。
使用PBT对不能切除的肿瘤进行相对高剂量照射的治疗策略，使得正常组织暴露显著减少，同时保持对瘤床的高剂量照射，这可能是该项研究中未手术组患者仍然获得良好临床结果的原因。
质子治疗胆道RMS具有独特的剂量学优势
胆道RMS在临床上较罕见，约占RMS病例1%以下。由于其位置，肿瘤大体切除手术在临床上十分具有挑战性，并且患者往往由于胆道梗阻而存在持续功能性并发症。这种肿瘤特殊的解剖位置为笔形束扫描质子治疗带来了机遇和挑战。质子治疗具有剂量学临床优势，与光子治疗相比，可以更好的保护健康的肝脏、胃、对侧肾脏和肠道组织（图3）。
图3：胆道RMS患者光子和质子治疗计划比较
（a）光子弧形放疗计划（b）点扫描质子治疗计划
2017年，美国辛辛那提儿童医院报道了一例使用点扫描质子治疗胆道RMS患者的病例。患者为3岁女孩，既往有明显的膀胱输尿管反流病史并伴有复发性尿路感染，主诉为瘙痒和腹部扩张。患者肝功能检查升高（直接胆红素3.3 mg/dL），超声检查提示阻塞性胆道病变。磁共振成像（MRI）显示6.0 x 4.7 x 3.5 cm的管内胆总管肿块伴肝内胆管扩张。组织活检结果为胚胎型胆管RMS。经过临床专家讨论，为避免手术风险，最后选择进行化疗联合质子放疗的方案，经综合治疗后，患者肿瘤达到良好局部控制（图4）。
图4: 接受化疗和质子放疗后患者MRI影像结果明显改善
（a）治疗前MRI影像结果（b）治疗结束时MRI影像结果
结论
随着RMS治疗的肿瘤前分期、术后临床分组、危险度分组及多学科诊疗模式的发展，超过70%RMS患者可以得到长期生存。RMS几乎可以发生在身体的任何部位，放射治疗的急性毒性和晚期并发症取决于所治疗的部位。质子治疗可以将正常组织剂量降低2-3倍，因此有望降低治疗的毒性和继发性肿瘤的风险，帮助儿童和青少年患者在未来获得更好的生存质量。
