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尼古丁成瘾的机制
在我们人脑中含有很多神经细胞,如果你在显微镜下看过神经细胞的话,会发现它们和其他细胞在外形上很不一样,有长长的突起。神经细胞就通过这些突起相互接触,来接收和传递信号。神经细胞突起相互接触的部位,叫做突触,仔细看的话,两个神经细胞的突触并不是连在一起的,中间留有间隙。
信号怎么通过间隙传递呢?这时候就需要用到一类化学物质来当递质了。其中的一个神经细胞接到神经信号后,在它的突起末端释放神经递质,神经递质穿过突触间隙,到了另一个神经细胞的突起末端,这些末端的细胞膜上有很多特定的受体,神经递质与这些受体结合,信号就传过去了。
最早发现的一种神经递质叫乙酰胆碱,和它结合的受体叫乙酰胆碱受体。乙酰胆碱受体实际上是一个由蛋白质组成的离子通道,通道平时是关闭的。乙酰胆碱和受体结合后,离子通道被打开,细胞外的钠离子、钾离子、钙离子进入神经细胞内,引发了一系列反应。如果在奖励中心,这些后续反应中就包括释放激活多巴胺。并且会分解单胺类神经传递物、多巴胺、正肾上腺素和血清素。然后乙酰胆碱很快被降解、清除掉,受体上的离子通道再次关闭,等待下一批乙酰胆碱的结合。
乙酰胆碱受体包括两种:毒蕈碱型受体【不在讨论范围】和烟碱型受体【和尼古丁有关】。
烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)属于配体门控型离子通道受体,由5个亚单位构成,在人的大脑等中枢神经系统中大量存在。最新研究发现,作为乙酰胆碱受体的亚型之一,α4β2乙酰胆碱受体与一系列中枢神经系统疾病例如毒品酒精成瘾、疼痛、抑郁症、注意力缺陷、多动症、认知障碍等密切相关。
神经递质和受体的结合,就像钥匙和锁孔的结合一样,是很特定的。但是尼古丁就像一把伪造的钥匙,能够跟α4β2乙酰胆碱受体结合,打开离子通道,刺激多巴胺、正肾上腺素和血清素的释放。而且,尼古丁和乙酰胆碱受体还结合得特紧,不像乙酰胆碱那样很快(数毫秒)被清除掉,它的半衰期(人体内代谢掉一半剂量所需的的时间)长达2小时。但是离子通道不可能一直就开着,如果钥匙一直插在锁孔里不拔出来的话,通道也会自己关上。这个过程叫做脱敏。
在吸烟者持续吸烟的过程中,其体内一直含有尼古丁,其结果是大部分烟碱型乙酰胆碱受体都被尼古丁占着,而且处于脱敏的状态【也就是这些受体一直占用却不发挥作用】,不能对乙酰胆碱起反应。
假如这时候,你考试得第一了,神经信号还得传递啊,乙酰胆碱受体被占用怎么办呢?神经细胞只好制造出更多的乙酰胆碱受体,让它们能够跟乙酰胆碱结合,保证神经信号正常传递。
所以在吸烟者的神经细胞上,α4β2乙酰胆碱受体的数量要比一般人多得多,大部分被尼古丁占着不起作用,剩下能起作用的乙酰胆碱受体数量才和一般人的差不多。如果吸烟者长时间没有吸烟,例如在睡觉,或者在戒烟,体内尼古丁逐渐被清除掉了,原先被尼古丁占着的那些受体空出来了,也可以跟乙酰胆碱结合了。这下就出问题了,空出的受体比平时多得多,都跟乙酰胆碱结合,神经信号的传递就乱套了(乙酰胆碱能结合多少是由受体数量控制的),身体就出现了种种不适,出现了戒断反应,吸烟者就感到特别难受,想要尽快吸一颗,让体内空着的受体数量恢复正常。
所以吸烟一旦成瘾,已经主要不是为了获得愉悦感,而是为了避免难受。
幸好,这个过程是可以逆转的。如果坚持长期戒烟,多余的乙酰胆碱受体会逐渐被清除掉,这是一个漫长的过程:戒烟6~12星期后,体内的尼古丁才被完全清除干净,多余的乙酰胆碱受体也才开始被清除,之后受体数量才恢复到正常人水平,就不再出现戒断反应了。
所以戒烟时的戒断反应一般至少持续两个月,度过了这个难关,才算戒烟成功。
了解了基本原理,我们看看畅沛说明书:
排泄:
伐尼克兰的清除半衰期约为24小时,其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白OCT2的主动分泌。
伐尼克兰选择性的与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合,与该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用,同时阻断尼古丁与该受体结合,这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。
体外电生理学研究及体内神经化学研究显示,伐尼克兰与神经α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动,但该作用显著弱于尼古丁。伐尼克兰能阻断尼古丁与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合,从而激活中脑边缘多巴胺系统,而这正是吸烟强化-奖赏作用的潜在神经机制。伐尼克兰对α4β2尼古丁乙酰胆碱受体具有高度选择性,与该受体亚型的结合力强于与其它常见尼古丁受体(α3β4 ]500倍,α7]3500倍,α1βγδ ]20,000倍)、非尼古丁受体及转运蛋白(]2000倍)的结合力。此外,伐尼克兰与5-羟色胺(5-HT3)受体具有中等亲和力(Ki=350nM)。
到这里明白了吗
伐尼克兰>尼古丁>乙酰胆碱 与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合
半衰期比较:
伐尼克兰(24小时)>尼古丁(2小时)>乙酰胆碱(几毫秒)
所以,吃药期间,当体内伐尼克兰浓度达到一定程度的时候,伐尼克兰基本上24小时兢兢业业的和乙酰胆碱受体结合在一起,这时候,你抽烟的感觉就是没尼古丁什么事,抽烟没快感了,甚至恶心了。烟就抽不下去了
可能有同学会问,这样,不就是等于从尼古丁替换到伐尼克兰吗?停药后会不会复吸。
再接着看一遍说明书“伐尼克兰与神经α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动,但该作用显著弱于尼古丁。”这句话应该怎么理解? 伐尼克兰占着受体,但是它激活多巴胺系统的能力比尼古丁要弱的多!