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病例讨论:什么是免疫

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美国一个患了I期黑色素瘤的女子,术后19年复查都没事。后死于车祸,器官捐赠。接受捐赠肾脏的病人在器官移植数月后,却被发现肾脏黑色素癌的转移灶并死于这个转移。那么捐赠肾脏的那位女子,术后19年检查都没事到底是治愈还是没有治愈呢?难道说如果不是死于车祸的话,这位女子不久也会出现肾脏转移?类似这样的观察还有数例,对于手术是否真的“治愈”了原发癌症都是挑战。加上近些年来,由于检测技术及其敏感度的提高,很多研究都发现临床和亚临床的差别:既看不到肿瘤并不等于癌细胞不存在。现在的观点认为,肿瘤在发展的很早期,在临床上能够看到之前就开始了扩散转移的过程。扩散出去的癌细胞可以在宿主体内终身存在,只不过是否能够建立一个转移灶并导致宿主死亡是另外一回事。但是只要这些癌细胞存在,转移灶出现的可能就存在。所以现在的临床报道再也不敢提一个C(cure,治愈)了,只能提两个C(clinical cure,临床治愈)了。


来自iPhone客户端1楼2022-12-29 14:12回复
    那么问题就出来了:既然癌细胞很早就扩散转移了,既然癌细胞又是一辈子都会存在于患者体内,那么像手术这样一个局部治疗手段是怎么CC一个癌症这样的系统性疾病的?一个使用了一百多年的最古老的治疗手段,越到现代越搞不明白奏效与否的原因了?答案其实就在共存免疫上。说简单一点:一个肿瘤诱发了一个共存免疫,肿瘤被手术拿掉后免疫会剩下来。看不到抗原的情况下免疫可能形成一个记忆,这个记忆下一次再看到相同抗原(术后转移灶)的时候就会迅速启动(远超原来的第一次应答),消灭抗原,然后恢复记忆。实际过程远比我说的复杂,有很多因素会影响到记忆的形成以及记忆的多久。但是本质上如果术后看不见转移灶,原因就是我上面说的这么简单。从历史上那么多术后终身治愈的病例来看,手术这个古老的手段也还是最有效的手段。只是现在我告诉你了为什么有效,知其然,也知其所以然。


    来自iPhone客户端2楼2022-12-29 14:13
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      手术对免疫的影响是很复杂的。我如此简单描述的目的,是为了突出回答一个核心问题:手术为什么可以治愈癌症。如果换个问题,就不是那么简单了。外科医生都知道:手术做得不对不但治不好癌症,还可能缩短患者的生存期。这也就是四期指南不建议手术的原因,因为这个时候手术往往造成更大的伤害。比如说我前面提到过的那个香港临床观察,一个肺癌原发(T0N0),带一个单一的脑转的病例,按指南分期是四期。脑部手术后肺部原发切除。术后不到4个月死于爆发的脑转。如果不手术,按照指南脑部做个伽马刀,加上全脑放疗,然后肺部化疗加放疗,估计怎么也可以维持一年以上生存。所以手术肯定是缩短了这个病例的生存。为什么呢?手术造成局部甚至全身的高炎症并启动创伤修复,这个过程包括释放很多供血因子和生长因子。这些因子往往是肿瘤生长最需要的,潜伏的转移灶就是通过这些因子得到新的血供从而确立起来。特别是有些休眠的癌细胞,靠自身的潜力几乎不可能形成导致直接血供的条件,但是在周围大环境改变的情况下就变得可能了。所以有很多临床上手术后爆发式复发转移的例子,其实就是因为手术后的创伤修复因子导致的。只要是有手术,就有创伤,就有修复过程,就有可能促进肿瘤生长。那么术后为什么有时候看到了转移灶,有时候看不到呢?答案还是在共存免疫上。手术后转移灶会如前所述爆发式出现,正是因为没有共存免疫。


      来自iPhone客户端3楼2022-12-29 14:13
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        所以全面地看,手术有几个“效果”,相互叠加或抵消,在不同的条件下显示出不同的“净”效果。在我看来,手术至少有6个效果,三个是明显的,三个是隐藏的。老百姓只看到手术可以去掉原发灶,即解决了症状同时也中止了癌细胞扩散。这也是为什么很多人存有今天确诊,明天就要上手术台的心态(求爷爷告奶奶送红包都在所不惜)。我相信有些医生基于多年的临床经验,知道不需要这么急。这个“多年的临床经验”,就包括手术有可能加速转移灶的建立这个捉摸不定的后果。但还是有很多医生认可病人着急的心态。那么要是术后反而促进了转移怎么交代?当然只好说:我们这么尽快地手术还是没有来得及阻止转移,还是发现晚了。其实不是这么回事,因为扩散和转移早在看得见原发灶之前就开始了,不可能逆转。手术的时候之所以没有看到转移灶有各种原因,包括肿瘤细胞本身的生物学特性:不能单独形成血供;也包括机体共存免疫的原因:新生转移灶被不断清除。但是共存免疫是一个免疫应答,是需要某些条件才能存在的。这其中最重要的一个条件就是“抗原”,即这个应答需要有攻击的对象。就像是打仗,对方都撤了,我们还占着阵地干嘛?我前面说了,抗原是来自肿瘤的某些特殊的,免疫平时看不到的蛋白质片段,就是说只在肿瘤里面有。要是肿瘤没有了,抗原就没有了。抗原没有了,免疫应答就没有活跃存在的必要,就会根据抗原变化而决定走向:要么形成一个针对抗原的记忆(这个最好);要么因为抗原减少而下调(这个不好);要么不知道怎么办随即衰竭(这个最差)。手术就是通过减少甚至去掉肿瘤病灶而影响肿瘤抗原的量,而抗原又是影响抗肿瘤共存免疫的最重要因素,所以手术直接影响免疫应答的走向和结局。我看到手术的三个隐形效果就是:1)可以通过去掉全部可见抗原而诱导免疫形成记忆;2)可以通过不完全手术大大减少抗原量而下调共存免疫;3)可以通过术中局部杀伤微小转移灶而增加抗原的释放,激活免疫。


        来自iPhone客户端4楼2022-12-29 14:14
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          先说这个免疫记忆,这个是我们追求的,也是多年来手术能够做到临床治愈的根本原因。道理是我们的免疫系统经过多年进化,找到一个即能保护机体又不浪费资源的途径,就是对过去见过的有害的抗原保持记忆。想想看,过去的人类生存环境是几乎不变的,每次创伤和感染碰到的基本上还是那些之前碰到的细菌病毒寄生虫。如果免疫有记忆,在下一次碰到的时候快速启动灭活就可以提供有效保护。这就是给新生儿打疫苗的道理:先把记忆建立起来就可以长期(甚至终身)保护机体免受相同外源有害物质的伤害。而疫苗是怎么回事呢?说白了就是两个成分:抗原+危险物质。抗原就是这些微生物的一部分或者全部(灭活了,或者减毒了),而危险物质是某些极为“外源”,但是又不是抗原(蛋白质)的物质(这个是下一篇的重点,这里不详述)。当免疫T细胞看到某个抗原的同时受到危险信号的修饰,就会认为看到的抗原来自危险入侵,接下来该怎么做免疫系统都有事先规划好的程序,原则上就是“赶尽杀绝”,形成记忆。接种疫苗就是走了这个程序,骗了免疫一把。因为有抗原,有危险信号,所以免疫激活了,但是由于没有真的感染,抗原很快就被消灭了,免疫就会在把可见的抗原赶尽杀绝之后形成记忆。其实疫苗中最核心的只是抗原,只要能识别抗原,免疫就会启动,只是没有危险信号的情况下这个免疫没有得到“赶尽杀绝”的指示,不管是从对抗原的追杀,还是对之后的记忆都不如有危险信号存在时来得强烈。从进化和保护角度看,这也是合理的:没有危险信号就代表没有那么危险,免疫干嘛要全力以赴呢,弄不好是自身攻击呢。但是有抗原,也不能不防备,所以就进化出一套粗略的,通过危险信号多寡,类型等与抗原危险程度挂钩的免疫应答强度和走势程序。危险信号越强越多,免疫越是全力以赴;而完全没有任何危险信号,免疫就会认为是自身攻击而谨小慎微。在这两者之间的情况下,免疫就会有从低到高,由弱到强的一系列动作。一个免疫应答因此上是受到了来自抗原和来自危险信号两个方面的调控,最后的走势是各种信号的综合平衡结果。


          来自iPhone客户端5楼2022-12-29 14:15
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            拿一个肿瘤来说,在进展中诱发了免疫识别。这个识别到底产生什么样的共存免疫就要看识别的抗原与危险信号的刺激了。有可能很弱,也有可能很强。很强的情况下,免疫可能直接就把肿瘤干掉了。根据多年的各种观察,这应该是在我们每一个人一生当中都有可能发生过的肿瘤自愈。如果不能自愈,就可能出现从完全不识别到有一定识别和攻击,但是不能导致自愈的任何中间状态。如果一个肿瘤在进展中产生了共存免疫,有一个攻击和限制这个肿瘤进展的应答,在手术后抗原消失的情况下就可能留下一个免疫应答来决定走向:有可能形成记忆;有可能不形成而逐渐衰竭。从临床多年的观察来看,术后转移灶并不能马上建立,说明这个免疫还有能力继续消灭新生转移灶。但是在一两年之后转移灶出来了,就说明这个免疫要么形成了一个短暂的记忆,要么一直没有形成记忆,只是在逐步衰竭。但在一些终身治愈的病例中,免疫很可能就是形成了一个长期的记忆。这是一个因为术前免疫识别和应答的强度与种类不同而导致的多变的结局,在每一个病例上都可能不一样,没有直接可比性。不完全手术在大多数情况下是灾难性的,所有的肿瘤外科医生都不敢刻意做。不敢到什么程度?大家都听说过打开肚子又缝上的病例吧?你们肯定想:开都开了,干嘛不尽量切除,少一点是一点啊。真要是如此难道外科医生能不做?一定不是这样。那是什么样?就是我说的灾难性的后果。很多情况下不完全手术的后果就是爆发式肿瘤转移(种植转移和非种植转移都有可能)和病人生存期的明显缩短。这种花钱、受罪、还早死的结果谁能接受呢?所以没人敢做。有些手术的不完全不是那么明显:觉得是切干净了,或者觉得可以切干净,只是到了手术中才发现可能切不干净了。这不是刻意,是无奈。外科医生都有过这种经历,术后病人预后不好也是预料之中。但是也有意外:有的手术做得很干净,但是术后没多久就复发转移了;而有的手术明明知道没切干净,尽力把粘连其他组织切不了的病灶,或者很多微小的转移灶做了电烫,本来估计预后会很差,但是病人居然治愈了。这种不多见的现象,每个医生都可能见过,就是不能解释。按照探论的思路分析就很容易解释了:首先,手术的创伤和促转移是一定发生的。所以如果切不干净就导致残余肿瘤恶性反弹,快速进展。其次,由于肿瘤负担的降低而不是消失,免疫就无法形成记忆,很可能是随着肿瘤负担的降低而下调,这样就丧失了对其他转移灶的控制。这样一个促进,一个撤岗,转移灶就可能乘机多发。这两个综合因素导致了不完全手术比不手术还要差的结果。至于那偶尔的不完全手术居然治愈的病例,在探论看来则是手术的一个最鲜为人知的功能:原位疫苗,换句话说就是增加抗原释放。本来手术都是减负的,那是从肿瘤负担本身看,但是在术中热处理肿瘤的情况下不但不会减少抗原,还会增加!因为是热处理,会有死亡肿瘤伴随炎症甚至危险信号,对已经存在的共存免疫是比较大的刺激,会造成术后这个免疫的激活。而激活的免疫攻击残留的肿瘤,形成以多打少的局面。手术在这个情况下颠覆了敌我力量对比,帮助免疫占了上风。结果就是残余肿瘤被免疫消灭,免疫在全歼抗原的情况下形成记忆,与手术彻底的效果一样,甚至更好。讲到这里,我就把一个看似简单的手术治疗可能造成的免疫后果都告诉你们了。这就是我为什么说手术是个免疫治疗的道理。手术使用得当的情况下可能治愈癌症,但用错时机的话,手术可能导致丧失抗原,免疫无法启动;下调抗原,把免疫拉下来;加上刺激肿瘤生长,促进转移灶建立;手术可能带来的是更大伤害。下一次再见到肿瘤外科医生,他们不愿意手术的时候你就知道他们怎么想的了。


            来自iPhone客户端7楼2022-12-29 14:19
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