亢旱乃至形成大旱灾、大饥馑之后发生鼠疫的情形很多，其中包括明朝末年发生、有人提出因此导致明亡的旱灾和鼠疫。
旱灾后发生鼠疫的原因一般被归于：旱灾使老鼠缺少食物，虚弱，鼠疫菌趁虚而入；被感染的鼠和人类接触；饥不择食的人们将老鼠（其中可能有疫鼠）储存于洞穴中的谷物掘出吃掉，甚至吃掉疫鼠等，从而致病。
由于鼠疫的潜伏期很短，一般只在数日之内，由上述原因引发鼠疫，则疫病流行时间应不会距旱灾饥馑时间太远。而实际上，有时鼠疫发生在旱灾最严重时期之后很久，甚至与旱灾之间还间隔着一个老鼠横行（鼠灾多发）的阶段。老鼠似乎没有因为旱灾缺粮、体弱患病而减少，反而壮大了自己的队伍。
1928年至1930年，陕西省出现了有史以来最严重的旱灾。1928年的3月，关中地区就开始进入持续的高温和干旱。从3月到8月没有落下一滴雨水。极度的干旱使得夏季田里的收成只有正常情况的三成不到。1929年旱情继续。《宝鸡县志》载：“民国十八年（1929年），热风时起，全县自春至秋，滴雨未降，亢旱十二个月，井泉涸竭，河水断流。------夏粮收成不到二成，秋粮颗粒未登，赤地千里，遍野苍凉------”灾荒导致关中秋收时，能够收上来的稻谷尚不足播种数量的一成。草根树皮掘食已尽，青壮年人外逃求生，老弱病残坐以待毙，十室九空，饿殍遍野。干旱一直延续到1929年与1930年之交，当时连续下了六场大雪，并且随之春雨绵绵，宣告旱灾趋向缓和。可是持续了两年之久的大旱已使灾民失去了种子，失去了牲畜，也失去了垦荒的力气和等到收成的机会。许多村庄不见人烟，田地荒芜。旱灾造成了250多万人死亡，600多万人流离失所，至少有30万名妇女被卖。
1928、1929旱灾最严重的两年过后，1930年，难以数计的“五色怪鼠”遍地流窜。这些全身五彩斑斓的老鼠“大者如狸，小者如常鼠，猫狗见之皆避”。它们行动迅疾凶猛，光天化日之下，穿街过巷，不惧生人。这些五色怪鼠不仅伤禾害稼，与人争食，而且还引发了致命的鼠疫。陕北许多灾民在鼠灾之后，身上长出“疙瘩”（腺鼠疫患者的淋巴结肿大），脓肿溃烂。病人先是头疼腹痛，继而高烧昏迷，胡话连连，最后口吐黄水直至死亡。由于医治条件极差，灾民饥弱不堪，疾病迅速蔓延，穿村过县，传染甚广。
陕北榆林《子洲县志》载，“民国十九年至二十一年（1930-1932），本境先后三次流行鼠疫，其症状淋巴结肿大，24小时即可死亡，俗称新症浪。波及21个乡139个村，发病2378人，死亡2124人，病死率达89％。------疫前征兆为家鼠极多，跳蚤也多。继尔先死鼠，后跳蚤传染于人------”。
整个榆林市据《榆林地区志》记载，“------1925～1929年靖边、佳县、定边、横山、神木等县散在性发生（鼠疫），到1930～1932年为一次暴发流行，发病多，流行广，死亡严重。疫村群众大多染疫，有不少人家全家病死。历次鼠疫共发病7952人，死亡7181人，病死率达90.3%。”
据统计，1930～1932年的鼠疫整个陕北死亡近20000 人。到1931年的12月份，这场鼠疫流行才得以勉强控制。
可见当时陕北经历的是干旱-鼠灾-鼠疫这样一个过程。
1637~1643年明末崇祯大旱，1637年始于陕西北部。干旱少雨的主要区域在华北，河北、河南、山西、陕西、山东都是连旱5年以上。旱区中心所在的河南省连旱7年之久，“禾草皆枯，洛水深不盈尺，草木兽皮虫蝇皆食尽，人多饥死，饿殍载道，地大荒”。以1640年干旱最为猖獗，其次是1641年，1643年趋于好转。
大灾后大疫。崇祯大旱最严重的1640年过后，到1643年，出现了符合现代鼠疫诊疗观念的鼠疫—“核瘟”的记载。之所以把鼠疫称为“核瘟”，是因为“言是症之必见结核也”。这里“结核”或百姓所说的“疙瘩”，是指腺鼠疫患者的淋巴结肿大，发生位置是在股间（腹股沟）、腋下、颈部及颌下（下图）。

清末鼠疫斗士伍连德在研究中国历史上的鼠疫流行问题时称“在几条有关鼠疫症状的资料中，有一条关于1644年山西东南部潞安（今长治）鼠疫流行的记载特别重要。地方志的作者不仅记载了患者项部和腋下长有硬血块，而且还记载患者会突然吐血死亡。就我所知，这是目前有关中国肺鼠疫的最古老的记载。”今人查1661年修编的《潞安府志》卷十五《纪事》中，有崇祯十七年（1644）“秋大疫，病者先于腋下股间生核，或吐淡血即死，不受药饵，虽亲友不敢问吊，有阖门死绝无人收葬者。”的记载。伍连德提到的鼠疫时间地点和《潞安府志》中记载的一致，伍连德称患者项部和腋下长有硬血块，府志中称是“腋下股间生核”，但两者所说应系同一事件。
在明末清初的文人徐树丕的记述中，同样在1644年崇祯甲申年（即崇祯十七年），北京暴发了“疙瘩瘟”、江苏暴发了“西瓜瘟”。"疙瘩"是指腺鼠疫患者淋巴结肿大，“西瓜瘟”指肺鼠疫患者呕血如西瓜汁颜色。徐树丕将这一年北方南方的大疫称作“甲申奇疫”。
明末清初江苏嘉定人刘尚友，明崇祯十六年(1643)入北京，次年亲睹李自成进京情况，据此撰成《定思小记》。在书中刘尚友谈及崇祯十六、十七年北京城中的情况时说：“夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血病，亦半日死，或一家数人并死。”文中称崇祯十六年夏秋间发生腺鼠疫流行，至次年春天转化为肺鼠疫流行。
明清时人“花村看行侍者”在《（花村）谈往》一书中也称“崇祯十六年------八月至十月京城内外，病称疙瘩，贵贱长幼，呼病即亡，不留片刻”。
刘尚友、花村等人指出的1643年的鼠疫流行，比伍连德和徐树丕提到的流行早一年。因为传染性强，崇祯十六年的鼠疫记载也出现在北京周边的通州、昌平、河间等地方志书中，如《通州志》记载，“崇祯十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋传染，有阖家丧亡竟无收敛者”。昌平州记载：“（崇祯）十六年大疫 , 名曰‘疙疸病’，见则死 , 至有灭门者。”河间府景县记载“崇祯十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”
1643年前的崇祯朝也多有传染性强、致死率高的瘟疫流行的记载，但其中均未提及患者淋巴结肿大（肿项，腋下、股间生核）这种应当说是显而易见的鼠疫指征。是先前的人不善表述，还是该指征在那些瘟疫流行中确实真地并不存在呢？
1643年距崇祯大旱灾最严重的1640、1641年已有时，其间有发生老鼠成灾的所谓鼠异、鼠妖现象。据《明史·五行志》记载，“崇祯十五年（1642年）二月，群鼠渡江，昼夜不绝。”“时内殿奏章房多鼠盗食，与人相触而不畏，亦鼠妖也。至甲申（1644年）元旦后，鼠始屏迹。”光绪《顺天府志》卷六十九对此的记载是，“崇祯十六年，先是内殿奏章房多鼠盗食，与人相触而不畏。旦后鼠忽屏迹。”
可见崇祯大旱后的鼠疫疫情发展，也像1928年西北大旱之后那样，约略经历了干旱-鼠灾-鼠疫这样一个过程。
之所以老鼠在造成人口大量死亡的大旱灾之后“鼠口”不减反增，在于老鼠是杂食动物，“不挑食”，甚至敢攻击婴儿或不留意的成人，吃死人肉更不在话下。导致饿殍遍野的旱灾为鼠类提供了足够的人类尸体作为食物，甚至包括已埋入地下的尸体。灾后的鼠在一段时间里日子其实过得不差，有足够多的生物遗骸可供它们食用。这时候鼠的食物结构取向发生变化，吃得十分肥硕，繁衍出越来越多的鼠辈。
终于，好日子达到了顶点：鼠种群数量的增加，到了需要自动向下调节的时刻。在致病造成种群数量下降方面，具体的调节机制大致如下：种群密度上升，造成社群压力增加，种群内部个体之间的心理“紧张”，造成了对鼠的中枢神经系统的刺激。这种刺激一方面使鼠脑下垂体分泌的生长激素减少，形成生长代谢障碍，导致低血糖、休克/抗体数量减少；另一方面导致鼠的促肾上腺皮质激素增高，肾上腺皮质组织增生，同样可造成抗体减少。鼠体内抗体数量减少使鼠对疾病及外界刺激的抵抗力降低，对平时鼠间以低水平/隐性传播的鼠疫杆菌，甚至对存在于疫源地土壤、植被中的鼠疫菌乃至其L形菌变得敏感易感染。于是，疫区出现鼠疫。先是老鼠被感染，发生鼠间鼠疫。老鼠横尸室内户外，而后可以造成人间鼠疫暴发流行。
还有一场特大旱灾饥荒是清朝光绪元年(1875年)至四年(1878年)之间发生于中国华北地区的所谓“丁戊奇荒”，以1877年（丁丑年），1878年（戊寅年）为最严重。这场灾害波及山西、直隶、陕西、河南、山东等省，山西和河南的灾情为最严重，所以又称“晋豫奇荒”。这场大旱使农产绝收，田园荒芜，造成1000余万人饿死，“饿殍载途，白骨盈野”，另有2000余万灾民逃荒到外地。进入光绪五年(1879年)，旱灾已进入尾声，山西省春季仍旱，而且狼灾和鼠患严重，波及山西36个州县。如山西临汾地区的吉县“鼠多过常，噬人衣服器皿，不分昼夜”，洪洞“（光绪）五年八月，禾将成，遍地生黄鼠害稼”，“灾后各乡豺狼肆扰，伤毙人畜甚众”，翼城“八月禾将成，遍地生黄尾鼠害稼”，临汾县“五年秋鼠为灾，冬多狼”，汾西“五年狼鼠相继为灾”，曲沃“鼠害稼，冬十月，鼠入屋咬人”。本来鼠密度高是鼠疫发生的重要条件，之所以丁戊奇荒之后出现“鼠多过常”，“遍地生鼠”，“鼠入屋咬人”的情况而未发生鼠疫流行，应该与光绪三年至五年陕晋等地出现了规模较大的狼群异常聚集有关。狼捕食鼠，是鼠的天敌之一。旱灾发生之后，出现饿殍载途，老鼠滋生的情况，吸引原本生活在北方草原地区的狼群南进觅食。狼群吃掉因旱灾产生的生物遗骸，减小了瘟疫流行的风险；吃掉老鼠，降低了鼠密度，鼠疫也因此不易暴发。