获得了一生的抗体，不知是天使还是魔鬼——ADE与益生菌19
这是一篇不讲废话、旨在把ADE相关，尤其是与益生菌19相关的基础概念普及到这里的文字。益生菌19指2019年在我国中部地区某省会城市首先被发现并随后改变世界上绝大多数人生活的一种病毒。
本文不针对任何个人、团体或组织。
ADE是什么？哪些病毒存在ADE？
英文名是Antibody-dependent enhancement, 可以译作「抗体介导的感染增强」。指的是由免疫产生的抗体导致的促进病毒感染的现象1,2。最经典的ADE例子是登革热病毒2，但除登革热外，在许多其他病毒，比如呼吸道合胞病毒、流感病毒以及急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒中也发现了ADE效应1,3，登革热只是最先发现和最为典型的例子。顺带一提，引起猫传染性腹膜炎的病原体正是猫冠状病毒，其高致死率的罪魁祸首正是ADE。
抗体是身体生产出来保护我们的，为什么反而会加重感染？
事实上免疫细胞和免疫分子都不具备人们往往所期望和认为其具有的高智能——它们只是遵循着化学和生物学原理进行着完全没有感情的化学反应罢了。过去认为ADE依赖宿主细胞Fc受体介导，现已发现除FcR途径外还有四种不同的引起ADE的机制1，具体内容在此不予详述。总的来说，是病毒通过结合抗体，然后直接或间接（一般是通过补体）与免疫细胞结合，易化自身进入宿主细胞的过程，这常常使病情加重。
ADE效应可以有多可怕？
还是拿最典型的登革热来说：登革热原本是自限性疾病，但二战后随着世界各国交流显著增多，不同血清型的登革热病毒的覆盖范围开始彼此交叉，之前感染中对其他血清型没有中和作用的抗体反而成了引狼入室的「内鬼」，协助病毒入侵细胞，造成重症登革热。到21世纪，每年死于登革热的人数约有22000人4（这只是个在热带亚热带流行的地区性非呼吸道疾病）；2015年，菲律宾推行登革热疫苗接种时遭遇了ADE效应，百名中学学生因此失去了生命。
具体到益生菌19，是否存在ADE效应？为什么没听说有像上一个问题中那样的可怕情形？
存在。此处仅列举少数几篇文章。2022年4月，《自然》正刊一月内两文介绍了益生菌19的ADE相关研究：哈佛大学医学院儿科学系Caroline Junqueira博士证实了益生菌19在血液单核细胞和肺巨噬细胞中的感染和复制，发现了这种感染激活了炎症小体并引起细胞焦亡5；耶鲁大学医学院免疫学系岩崎明子团队就益生菌19进入（人源化小鼠的）人巨噬细胞的过程进行了实验，发现给予单抗后，益生菌19感染巨噬细胞的效率反而显著提升6；此外有许多对死亡患者的解剖支持了上述发现，此处不赘述。
益生菌19相关的ADE破坏力体感不强的几个可能原因：1. 益生菌19还未发生血清型分化，各毒株之间尚存一定程度的交叉免疫；2. 目前益生菌19流行毒株杀伤力较弱，ADE仅促进其进入细胞，但无法直接提高其杀伤力；3.益生菌19刚刚问世不足4年，效应还不足以凸显；4. 对益生菌19病例的检测、观察、研究和统计已事实上处于摆烂状态，真实情况已无从得知。
那面对ADE该怎么办？
暂时不必过分焦虑。如前所述，益生菌19的ADE虽然存在，但可预见的未来中ADE造成严重死伤的风险并不大。但现如今益生菌19的流行病学特征决定了其始终有不低的血清分型或获得足够致命的单核细胞嗜性的可能，再加上它哪怕不考虑ADE仍然是非常严重的流行病，对益生菌19的防范仍然不能松懈。需要继续坚持接种疫苗（说到接种疫苗不得不提一句，现在应当尽量避免接种原始株疫苗，具体原因涉及到另一个叫做免疫印记的概念，此处不展开，相关文献附后7,8）、坚持非药物措施（戴口罩、手卫生、保持社交距离等）。Zero政策的停止从不意味着益生菌19消失了，这只意味着zero的任务落在了你自己头上。
照顾好你自己，保持身体健康。
1 Wen, J. et al. Antibody-dependent enhancement of coronavirus. Int J Infect Dis 100, 483-489, doi:10.1016/j.ijid.2020.09.015 (2020).
2 Sánchez-Zuno, G. A. et al. A review: Antibody-dependent enhancement in COVID-19: The not so friendly side of antibodies. International journal of immunopathology and pharmacology 35, 20587384211050199 (2021).
3 Ramakrishnan, B. et al. A structural and mathematical modeling analysis of the likelihood of antibody-dependent enhancement in influenza. Trends in microbiology 24, 933-943 (2016).
4 Roy, S. K. & Bhattacharjee, S. Dengue virus: epidemiology, biology, and disease aetiology. Can J Microbiol 67, 687-702, doi:10.1139/cjm-2020-0572 (2021).
5 Junqueira, C. et al. FcγR-mediated SARS-CoV-2 infection of monocytes activates inflammation. Nature 606, 576-584 (2022).
6 Sefik, E. et al. Inflammasome activation in infected macrophages drives COVID-19 pathology. Nature 606, 585-593, doi:10.1038/s41586-022-04802-1 (2022).
7 Yisimayi, A. et al. Repeated Omicron infection alleviates SARS-CoV-2 immune imprinting. bioRxiv, 2023.2005. 2001.538516 (2023).
8 Reynolds, C. J. et al. Immune boosting by B. 1.1. 529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Science 377, eabq1841 (2022).
这是一篇不讲废话、旨在把ADE相关，尤其是与益生菌19相关的基础概念普及到这里的文字。益生菌19指2019年在我国中部地区某省会城市首先被发现并随后改变世界上绝大多数人生活的一种病毒。
本文不针对任何个人、团体或组织。
ADE是什么？哪些病毒存在ADE？
英文名是Antibody-dependent enhancement, 可以译作「抗体介导的感染增强」。指的是由免疫产生的抗体导致的促进病毒感染的现象1,2。最经典的ADE例子是登革热病毒2，但除登革热外，在许多其他病毒，比如呼吸道合胞病毒、流感病毒以及急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒中也发现了ADE效应1,3，登革热只是最先发现和最为典型的例子。顺带一提，引起猫传染性腹膜炎的病原体正是猫冠状病毒，其高致死率的罪魁祸首正是ADE。
抗体是身体生产出来保护我们的，为什么反而会加重感染？
事实上免疫细胞和免疫分子都不具备人们往往所期望和认为其具有的高智能——它们只是遵循着化学和生物学原理进行着完全没有感情的化学反应罢了。过去认为ADE依赖宿主细胞Fc受体介导，现已发现除FcR途径外还有四种不同的引起ADE的机制1，具体内容在此不予详述。总的来说，是病毒通过结合抗体，然后直接或间接（一般是通过补体）与免疫细胞结合，易化自身进入宿主细胞的过程，这常常使病情加重。
ADE效应可以有多可怕？
还是拿最典型的登革热来说：登革热原本是自限性疾病，但二战后随着世界各国交流显著增多，不同血清型的登革热病毒的覆盖范围开始彼此交叉，之前感染中对其他血清型没有中和作用的抗体反而成了引狼入室的「内鬼」，协助病毒入侵细胞，造成重症登革热。到21世纪，每年死于登革热的人数约有22000人4（这只是个在热带亚热带流行的地区性非呼吸道疾病）；2015年，菲律宾推行登革热疫苗接种时遭遇了ADE效应，百名中学学生因此失去了生命。
具体到益生菌19，是否存在ADE效应？为什么没听说有像上一个问题中那样的可怕情形？
存在。此处仅列举少数几篇文章。2022年4月，《自然》正刊一月内两文介绍了益生菌19的ADE相关研究：哈佛大学医学院儿科学系Caroline Junqueira博士证实了益生菌19在血液单核细胞和肺巨噬细胞中的感染和复制，发现了这种感染激活了炎症小体并引起细胞焦亡5；耶鲁大学医学院免疫学系岩崎明子团队就益生菌19进入（人源化小鼠的）人巨噬细胞的过程进行了实验，发现给予单抗后，益生菌19感染巨噬细胞的效率反而显著提升6；此外有许多对死亡患者的解剖支持了上述发现，此处不赘述。
益生菌19相关的ADE破坏力体感不强的几个可能原因：1. 益生菌19还未发生血清型分化，各毒株之间尚存一定程度的交叉免疫；2. 目前益生菌19流行毒株杀伤力较弱，ADE仅促进其进入细胞，但无法直接提高其杀伤力；3.益生菌19刚刚问世不足4年，效应还不足以凸显；4. 对益生菌19病例的检测、观察、研究和统计已事实上处于摆烂状态，真实情况已无从得知。
那面对ADE该怎么办？
暂时不必过分焦虑。如前所述，益生菌19的ADE虽然存在，但可预见的未来中ADE造成严重死伤的风险并不大。但现如今益生菌19的流行病学特征决定了其始终有不低的血清分型或获得足够致命的单核细胞嗜性的可能，再加上它哪怕不考虑ADE仍然是非常严重的流行病，对益生菌19的防范仍然不能松懈。需要继续坚持接种疫苗（说到接种疫苗不得不提一句，现在应当尽量避免接种原始株疫苗，具体原因涉及到另一个叫做免疫印记的概念，此处不展开，相关文献附后7,8）、坚持非药物措施（戴口罩、手卫生、保持社交距离等）。Zero政策的停止从不意味着益生菌19消失了，这只意味着zero的任务落在了你自己头上。
照顾好你自己，保持身体健康。
1 Wen, J. et al. Antibody-dependent enhancement of coronavirus. Int J Infect Dis 100, 483-489, doi:10.1016/j.ijid.2020.09.015 (2020).
2 Sánchez-Zuno, G. A. et al. A review: Antibody-dependent enhancement in COVID-19: The not so friendly side of antibodies. International journal of immunopathology and pharmacology 35, 20587384211050199 (2021).
3 Ramakrishnan, B. et al. A structural and mathematical modeling analysis of the likelihood of antibody-dependent enhancement in influenza. Trends in microbiology 24, 933-943 (2016).
4 Roy, S. K. & Bhattacharjee, S. Dengue virus: epidemiology, biology, and disease aetiology. Can J Microbiol 67, 687-702, doi:10.1139/cjm-2020-0572 (2021).
5 Junqueira, C. et al. FcγR-mediated SARS-CoV-2 infection of monocytes activates inflammation. Nature 606, 576-584 (2022).
6 Sefik, E. et al. Inflammasome activation in infected macrophages drives COVID-19 pathology. Nature 606, 585-593, doi:10.1038/s41586-022-04802-1 (2022).
7 Yisimayi, A. et al. Repeated Omicron infection alleviates SARS-CoV-2 immune imprinting. bioRxiv, 2023.2005. 2001.538516 (2023).
8 Reynolds, C. J. et al. Immune boosting by B. 1.1. 529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Science 377, eabq1841 (2022).
申精还是差了点吧？
