1、数据
所有连续的601名社会人口统计学和临床特征患者都符合条件，并在亚洲14个国家（84.0%，n = 505）、拉丁美洲（13.3%，n = 80）和MEA（2.7%，n = 16）的33个中心登记。（补充图1）。患者的中位年龄（范围）为62.0（30.0-86.0）岁，52.7%（317/601）为女性，64.2%（354/551）为从不吸烟者。大多数患者的病理分期为IA至IB NSCLC（64.1%，385/601）（补充图2），其中23.3%（130/559）是通过筛查项目诊断出来的。几乎所有（98.7%，593/601）患者报告为腺癌组织学，大多数肿瘤位于右肺（62.9%，378/601）。大多数肿瘤被归类为T1a至T2b（82.7%，497/601），81.5%（490/601）患者未见淋巴结受累（表1）。在大多数有数据的患者（95.9%，188/196）中，ECOG表现状态为0-1。大约三分之一的患者在术前参加了多学科团队（MDT）会议（30.9%，165/534），四分之一的患者在术后进行了讨论（25.1%，134/534），12.5%（67/534）。
（1）EGFR突变和突变亚型的频率
在总体研究人群中，EGFR突变的患病率为51.0%（303/594）。共有7例患者未通过EGFR检测。在数字上，亚洲（53.0%）和MEA（43.8%）的患病率高于拉丁美洲（39.5%）（总体比较p=0.075）。对亚洲每个国家的突变率进行了评估。大多数患者来自越南（N = 200），其中EGFR突变患病率报道为51.0%，其次是泰国（N = 145），患病率为63.4%。新加坡报告的突变率最高（63.8%，N = 71），而印度报告的突变率最低（26.0%，N = 74）。与II期（47.3%、61/129）和III期（34.8%、31/185）相比，EGFR突变率（35.6%、31/87，p=0.004）。I期、III期突变率有显著差异（p = 0.001），I期、II期、II期、III期突变率无显著差异（p = 0.210、p=0.057）。女性的突变率高于男性（64.0%对36.4%）。同样地，从不吸烟者的突变率明显高于当前吸烟者和前吸烟者（60.9%vs35.1%，p < 0.001）。
第19外显子缺失占所有突变的48.5%（147/303），其次是第21外显子L858R突变，占34.0%（103/303）。其他常见突变占该病例的3.0%（9/303）。
3例患者报告了外显子-20t-790M突变。在14.5%（44/303）的患者中报告了罕见的EGFR突变（图1）。我们发现年龄≥60岁（校正比值比[aOR]，1.03；95% CI，1.01-1.06；p = 0.001），女性（aOR2.28；95% CI，1.44-3.62；p = 0.001），亚洲种族（aOR2.25-3.95；95%CI1.28-0.005）EGFR突变的几率显著较高，而吸烟史（aOR0.52；95% CI，0.32-0.84；p = 0.008）和III期疾病（aOR0.50；95% CI，0.28-0.87；p=0.014）EGFR突变的几率较低（表2）。
（2）分子检测模式、PD-L1和其他分子改变
62.3%（188/302）的患者在当地实验室进行了EGFR检测，37.7%（114/302）的患者在外部设施进行了EGFR检测。90.5%（544/601）患者采用实时定性聚合酶链反应（RT-PCR）进行EGFR突变检测，8.5%（n = 51）患者进行NGS型检测（补充表2）。对14.5%（87/601）的患者进行了PD-L1表达的免疫组化，其中35.6%（31/87）发现有PD-L1表达（≥1%）；6例患者的PD-L1≥为50%（表3）。总体而言，PD-L1检测中最常用的抗体是Ventana SP263（62.1%）和DAKO 22C3（24.1%）。在40.0%（16/40）的患者中发现EGFR突变的肿瘤为PD-L1阳性，其中12例（75.0%）为外显子-19缺失（表3）。EGFR突变状态与肿瘤PD-L1表达之间没有关联。对18.6%（112/601）的患者进行了其他基因改变（AKT1、ALK、BRAF、HER2、KRAS、MEK1、MET、ROS1、PI3KCA、RET、KIF5B和NTRK）的检测。最常出现的是KRAS（8.8%）、ALK（6.9%）、MET（6.9%）、PI3KCA（6.7%）和ROS1（1.8%）（补充表3）。
（3）治疗模式
据报道，约有73.2%（440/601）患者（I期：87.0%，335.0%/385；II期：59.7%，77/129；III期：32.2%，28/87)。肺叶切除术是最常见的手术类型（86.5%，520/601）。根据现有数据，96.5%（391/405）患者报告了完全切除（R0）（I期：97.1%，271/279；II期：90.3%，65/72；III期：83.0%，83/100）（表1和补充表5）。仅少数患者（16例[2.7%]和5例[0.8%]）分别进行了R1和R2切除术。在367例IB至IIIB期疾病患者中，33.8%（n = 124）接受了全身辅助治疗，6.8%（n = 25）接受了辅助放化疗。所有2.8%（n = 17）报告新辅助治疗的患者都接受了铂类化疗。2例患者接受了新辅助治疗的EGFR-TKIs联合化疗。在计划进行辅助治疗的24.3%（n = 146）患者中，90.4%（132/146）接受了铂类化疗，8.2%（12/146）接受了EGFR-TKIs，1.4%（2/146）接受了免疫治疗。3例患者（0.5%）计划只进行放射其他治疗。
计划进行新辅助或辅助治疗的患者中<60岁的患者（34.4%；78/227）高于>60岁的患者（22.9%；82/358），而计划进行全身治疗的女性（22.1；70/317）。与I期和II期患者相比，病理IIIA/B期患者接受辅助治疗的比例更高（补充表4）。寻找计划的系统治疗与社会和临床特征的关系，与IA期相比，病理分期较高的患者接受系统治疗的几率更高(aOR：IB期，28.99 [95% CI： 9.18- 91.48]；IIA期，30.99 [95% CI： 7.32-131.22]；IIB期，80.31 [95% CI： 22.18-290.88]；

讨论
据我们所知，EARLY-EGFR是第一个前瞻性地收集了I-III期NSCLC切除患者中EGFR突变患病率数据的研究。我们的数据也为切除的NSCLC的治疗模式提供了有价值的现实世界的见解。由于这些数据涵盖了不同的种族、社会经济和民族人口，其结果可以应用于大范围的人口。近一半（51.0%）的患者存在EGFR-突变的NSCLC。亚洲地区招募了84.0%的研究人口，报告的患病率为53.0%；拉丁美洲招募了13.3%的患者，患病率为39.5%。新加坡报告的突变率最高（63.8%），其次是泰国（63.4%），而印度报告的突变率最低（N = 74；26.0%）。这些比率与早期的研究和对早期和晚期NSCLC患者EGFR突变频率的系统综述相一致（亚洲近50%，拉丁美洲近20%）。
女性、腺癌患者和不吸烟状态已知与较高的EGFR突变相关。我们的分析发现，年龄、女性和亚洲种族与EGFR突变的几率增加显著相关。病理III期疾病和吸烟史与早期NSCLC中EGFR突变的几率降低显著相关。与其他研究相比，我们的研究招募了女性和男性的数量几乎相同，这是非常有限的选择偏差的证据。
EGFR突变被认为是肺癌的早期事件。与III期疾病患者相比，I期疾病患者发生EGFR突变的比例更高。在另一项研究中也观察到类似的结果，该研究评估了欧洲486例腺癌患者的肿瘤分期中EGFR突变的患病率。EGFR突变在TNM期分布不均匀，早期的患病率高于晚期（0-IIIA期为13%，而IIIB-IV期为9%）。另一项针对中国腺癌患者的研究也报告了类似的结果；然而，I期疾病患者中不吸烟者的比例高于III期疾病患者，这可能是一个混杂因素。
EGFR突变发生在第18外显子和第21外显子之间的多个热点区域，最常见的是第19外显子和第21外显子L858R点突变，分别占EGFR突变的50%和40%，约10%-15%存在罕见突变。在我们的队列中常见的突变是第19外显子缺失（48.5%）和外显子21l858r（34.0%），与之前发表的数据相似。Sanger测序曾经被认为是检测EGFR突变的金标准，但在我们的研究中没有用于EGFR突变检测，可能是由于其成本有限，增加了时间消耗和灵敏度低的原因。NGS，一种更全面的肿瘤基因分析技术，在我们的研究中，只有8.5%的患者使用，这可能是由于肿瘤组织需求高、成本和已识别改变的可操作性有限。在我们的研究中，约90%的患者是最首选的检测方法。然而，RT-PCR在有效检测EGFR突变方面显示出了内在的局限性，其中第20号外显子插入是最常见的缺失突变类型。
EGFR-TKIs被认为是EGFR突变的NSCLC中的一线药物。与化疗相比，早期EGFR-TKIs的DFS有改善，但这并没有转化为早期NSCLC的OS获益。CTONG1104研究表明，与化疗相比，第一代EGFR-TKI吉非替尼显著延长了中位DFS；然而，OS没有好处。同样，在证据研究中，在II期至IIIA EGFR突变的NSCLC中，辅助化疗的中位DFS更长。在ADAURA研究中，评估辅助奥西替尼至IIIA NSCLC患者，疾病复发或死亡风险降低了约73%，而死亡风险降低了51%。3期ADAURA试验的结果促使奥西替尼被批准用于切除的EGFR突变NSCLC的辅助治疗。
最近批准使用奥西替尼辅助治疗早期NSCLC，以及评估奥西替尼在新辅助治疗（NEOS35和新NSCLC）中的研究，促使在活检和/或手术样本中检测EGFR激活突变以治疗早期NSCLC。虽然现在接受肿瘤分子生物标志物的可用性结果在初始诊断显著减少周转时间开始适当的靶向治疗NSCLC患者反过来改善生存结果，通常要求只有咨询肿瘤医生，导致显著的延迟。MDT会议、反射测试和分子诊断生物标志物检查的标准化可能为减少周转时间提供一个有效的解决方案。在意大利进行的一项回顾性研究中，几乎所有的手术样本都进行了EGFR反射试验；然而，只有55%的患者接受活检的患者术前进行了EGFR检查，其中14例（6%）术后重复检查。在NSCLC管理的早期过程中，对EGFR突变的反射性检测是很重要的，因为基因检测的结果为治疗策略提供了信息。
尽管在我们的研究中，大约70%的病例在MDT会议上被讨论过，但只有大约三分之一的IB-IIIB期患者接受了辅助治疗。只有12例患者接受了辅助靶向治疗。这与目前的指南相反，该指南建议对某些早期NSCLC患者进行辅助化疗，对某些激活EGFR突变的患者进行辅助EGFR-TKI化疗。不遵守准则的主要原因通常包括后勤和财政限制。在我们的研究期间，奥西替尼仅在哥伦比亚获得全额报销。如预期的那样，病理分期与全身治疗的处方显著相关。此外，通过MDT方法进行治疗的患者接受系统治疗的几率明显更高。一些共识声明确实建议在MDT会议上讨论新诊断的NSCLC病例。NSCLC的病理阶段和患者的健康状况是系统治疗的决定因素，在我们的研究中，全身化疗最常计划在年轻患者中。两项荟萃分析显示，全身治疗5年后OS改善了4%-5.4%。由于我们进行了一项横断面研究，因此没有评估生存结果。然而，在我们的研究中，全身化疗最常计划在年轻患者中。
早期NSCLC的治疗前景正在迅速发展，新出现的证据要求将生物标志物检测策略纳入早期疾病的常规检查（诊断性活检）。EGFR和ALK基因改变患者的围手术期（新）辅助靶向治疗显示了不同的结果。新阿杜拉研究（NCT04351555）将进一步评估新辅助治疗奥西替尼的疗效，在300例早期EGFR突变的NSCLC患者中。新辅助或辅助治疗与免疫治疗药物也显示良好的结果在一些II期和III期研究如LCMC3，NCT02259621，IFCT-离子，检查816和NADIM（-II）新辅助免疫治疗和IMPOWER010和珍珠/KEYNOTE091辅助免疫治疗。几项评估围手术期免疫治疗（爱琴海、77T、KEYNOTE671、新火炬）和正在进行的IMpower030等研究的积极结果，早期NSCLC的管理将发生根本变化。另一项真实世界的研究，THASSOS-INTL（NCT04808050）将为可切除的早期NSCLC的治疗模式和生存结果提供进一步的见解。正在进行的生物标志物驱动的研究将进一步产生数据，以了解在NSCLC早期阶段抑制致癌信号成瘾的重要性，以及在疾病早期阶段使用靶向抑制剂的相关意义。
我们的研究的一些显著优势包括确保数据质量的前瞻性数据收集、基线同质性、我们的主要终点的最小缺失数据，以及避免选择或信息偏差。我们试图总结目前在现实世界中看到的EGFR检测技术和实践，并报告了在伦理和社会经济多样性的人群中看到的共突变。我们研究的局限性包括缺乏对EGFR突变和EGFR非突变患者观察到的结果的生存分析。将生存结果纳入研究范围将进一步了解现实世界实践中的治疗益处和治疗指南的采纳。我们研究的另一个局限性是，由于很少有患者接受了额外突变的检测，在我们的研究中没有评估EGFR突变共突变的存在。
结论：这项首次观察性、横断面、真实世界的研究提供了对切除的I至III期非鳞癌的NSCLC患者中EGFR突变和亚型患病率的可靠概述。该研究确定年龄≥60岁、女性和亚洲种族是与EGFR突变几率增加相关的独立预测因素，而III期NSCLC和吸烟与EGFR突变几率降低相关。NSCLC精确靶向治疗的发展支持了对NSCLC基因组景观的理解的进展，导致其对早期疾病的治疗算法发生了重大变化。我们的研究中报道的高EGFR突变流行率、ADAURA的好处和围手术期试验的有希望的结果要求新诊断的早期NSCLC患者在诊断时具有分子特征。最后，该研究报告限制了对治疗指南的依从性，表明在新辅助、辅助和围手术期环境中，改善全身治疗起始的需求未得到满足。

近期，美国，新加坡，日本等都组织了世界范围内跨多人种的非小细胞肺癌基因情况研究。
前段时间，美国斯坦福大学医院的研究结论是：和日本、中国的结论一样，美国也发现肺癌患者中从不吸烟的女性快速增加，且多为纯磨玻璃或者部分实性（混合磨玻璃）结节，惰性，低度恶性，多基因突变，相比白人，西班牙（拉丁人）人，肺癌发病率显著提升，虽然没有明确下结论，斯坦福大学医学院倾向于遗传基因问题导致亚裔美国女性有肺癌易感性。
这次新加坡组织了包括新加坡、泰国、菲律宾、马来西亚、拉丁美洲多个医学中心的真实研究，EGFR显著和种族的遗传特性有关，亚洲（53.0%）的患病率高于拉丁美洲（39.5%）。对亚洲每个国家的突变率进行了评估。大多数患者来自越南EGFR突变患病率报道为51.0%，其次是泰国，患病率为63.4%。新加坡报告的突变率最高（63.8%），而印度报告的突变率最低（26.0%），印度是欧洲人种。
EGFR大多数患者为IA-IB期NSCLC（64.1%）和腺癌（98.7%）。EGFR突变的总体患病率为51.0%；女性的EGFR突变率高于男性（64.0%对36.4%）。与没有EGFR突变相比，EGFR突变的患者更有可能不吸烟（35.1%对60.9%），年龄≥为60岁、女性和亚洲人种发生EGFR突变的几率显著升高（p < 0.05），而吸烟史和III期疾病发生，与EGFR突变的关联几率更低。这进一步支持了日本和中国的研究数据，EGFR多出现于早期非小细胞肺癌，不吸烟，女性，EGFR和人种的基因特性紧密相关，亚裔远高于欧美人种（白人、拉丁人、墨西哥人、印度人），而即使亚洲人种有所差异，如中国、日本、泰国、越南、新加坡，均表现出同一种趋势。

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