第一结构功能域:
第一转录激活功能域(TAD1)第二结构功能域:
第二转录激活功能域(TAD2)
第三结构功能域:富含脯氨酸的结构构(PRD),也就是减缓P53蛋白电泳速度的功能域第四结构功能域:DNA结合功能域(DBD)DBD专门与特定序列的DNA识别,并进行结合的功能域,肿瘤中P53基因突变75%是错义突变,而错译突变的空间位置<主要>位于DBD上。
在DBD中,6个氨基酸残基[lbk]R248,R273,R282,R175,R249,G245[rbk]的突变频率最高,占P53错译突变的近30%。其中错义突变R175H,R249S,G245S会改变DBD稳定性;错义突变R248W,R273H会损害DNA结合;其他错义突变发生率相对较高的位点包括 H179 和 Y220(有一个临床)。第五结构功能域:负责4个P53蛋白单体聚合成一个四聚体(TD)第六结构功能域:C-末端调节结构域(CTD)包含了3个让P53蛋白定位到细胞核内的信号
P53家族在生物进化中可能参与维持生殖细胞的完整性,维持基因组稳定等环节。P53总是把细胞向静止、修复、死亡的方向调控。
当细胞基因组中P53基因发生突变,细胞癌变可能性大大提高。有50%的肿瘤病例中存在P53基因突变或基因丢失。如缺乏P53突变的Li-Fraumeni syndrome(LSF)患者,一生患癌风险高达90%。P53的突变频率和频谱由多种因素决定,在相同的肿瘤类型中,不同的TP53突变也可能不会导致相同的表型。如MDM2基因在肉瘤和胶质瘤中扩增;此外EB病毒等致癌病毒也会影响TP53,从而癌化正常细胞。
在未应激细胞中,P53蛋白是一种单聚体、二聚体<主导地位>、四聚体的混合物;不同类型的应激信号激活P53蛋白通过P53蛋白的第五个功能结构域<TD>迅速组装成功能性四聚体(二聚体的二聚体)。
外界因素对P53的激活,最终使得P53浓度上升,P53的磷酸化上升。这些外界因素包含DNA损伤;强增殖信号;氧化压力;缺氧;缺少营养;缺少核苷酸;复制压力;端粒损耗。
TP53通过以下四个途径减少有DNA突变的细胞变成癌细胞细胞“审判”:细胞当DNA损伤,P53让细胞停留在G1期,不让细胞进入S期,阻止细胞分裂。
细胞“再教育”:当DNA损伤,P53修复DNA功能启动;细胞“监禁”:当DNA损伤难以修复,P53将老化受损细胞,使细胞永远不能分裂细胞“死刑”:当DNA有严重损伤,P53启动细胞凋亡(细胞的程序性自杀机制) apoptpsis
第一转录激活功能域(TAD1)第二结构功能域:
第二转录激活功能域(TAD2)
第三结构功能域:富含脯氨酸的结构构(PRD),也就是减缓P53蛋白电泳速度的功能域第四结构功能域:DNA结合功能域(DBD)DBD专门与特定序列的DNA识别,并进行结合的功能域,肿瘤中P53基因突变75%是错义突变,而错译突变的空间位置<主要>位于DBD上。
在DBD中,6个氨基酸残基[lbk]R248,R273,R282,R175,R249,G245[rbk]的突变频率最高,占P53错译突变的近30%。其中错义突变R175H,R249S,G245S会改变DBD稳定性;错义突变R248W,R273H会损害DNA结合;其他错义突变发生率相对较高的位点包括 H179 和 Y220(有一个临床)。第五结构功能域:负责4个P53蛋白单体聚合成一个四聚体(TD)第六结构功能域:C-末端调节结构域(CTD)包含了3个让P53蛋白定位到细胞核内的信号
P53家族在生物进化中可能参与维持生殖细胞的完整性,维持基因组稳定等环节。P53总是把细胞向静止、修复、死亡的方向调控。
当细胞基因组中P53基因发生突变,细胞癌变可能性大大提高。有50%的肿瘤病例中存在P53基因突变或基因丢失。如缺乏P53突变的Li-Fraumeni syndrome(LSF)患者,一生患癌风险高达90%。P53的突变频率和频谱由多种因素决定,在相同的肿瘤类型中,不同的TP53突变也可能不会导致相同的表型。如MDM2基因在肉瘤和胶质瘤中扩增;此外EB病毒等致癌病毒也会影响TP53,从而癌化正常细胞。
在未应激细胞中,P53蛋白是一种单聚体、二聚体<主导地位>、四聚体的混合物;不同类型的应激信号激活P53蛋白通过P53蛋白的第五个功能结构域<TD>迅速组装成功能性四聚体(二聚体的二聚体)。
外界因素对P53的激活,最终使得P53浓度上升,P53的磷酸化上升。这些外界因素包含DNA损伤;强增殖信号;氧化压力;缺氧;缺少营养;缺少核苷酸;复制压力;端粒损耗。
TP53通过以下四个途径减少有DNA突变的细胞变成癌细胞细胞“审判”:细胞当DNA损伤,P53让细胞停留在G1期,不让细胞进入S期,阻止细胞分裂。
细胞“再教育”:当DNA损伤,P53修复DNA功能启动;细胞“监禁”:当DNA损伤难以修复,P53将老化受损细胞,使细胞永远不能分裂细胞“死刑”:当DNA有严重损伤,P53启动细胞凋亡(细胞的程序性自杀机制) apoptpsis