生于安徽桐城，世代书香。1914年就读南京金陵大学文科哲学系，1918年与王光祈、曾慕韩、陈愚生等人发起少年中国学会，欲“本科学的精神，为社会的活动，以创造少年中国”。1921年赴美国留学，留美期间喜好实用主义哲学，后来深为柏拉图吸引，热爱希腊哲学。回国后任国立东南大学（1928年改名中央大学）哲学系教授，曾任国立中央大学（1949年于大陆更名南京大学，1962年在台复校）哲学系主任。1948年任台湾大学哲学系教授、系主任。在台湾期间住在台大校长官邸的牯岭街六十巷内。
晚年致力于建立“新儒学”体系，被推崇为新儒学的哲学起源。一生不写日记、不写自传、读书不做笔记。1977年7月13日因肺癌病逝于台北。海葬金门料罗湾外海。著作等身，著有《生生之德》、《华严宗哲学》、《大乘佛教哲学》、《哲学三慧》、《中国哲学之精神及其发展》等。1982年杨士毅主编有《方东美先生纪念集》。