2023年7月5日，Vertex制药宣布欧盟委员会已批准复方药物Orkambi(lumacaftor/ivacaftor)的标签扩展，用于治疗1至<2岁的囊性纤维化(CF)儿科患者。这些患者的囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)基因中存在两个F508del突变拷贝，这是该疾病最常见的形式。
Orkambi是lumacaftor和ivacaftor的组合，是一种口服药物，有助于保湿和消除呼吸道粘液。Lumacaftor旨在通过针对F508del-CFTR蛋白的加工缺陷来增加细胞表面成熟蛋白的数量。同时，ivacaftor增强CFTR蛋白跨细胞膜转运盐和水的能力。该药物于2015年首次在欧盟获得批准，用于治疗12岁及以上的相同适应症患者。随后在2016年、2018年分别扩大至6岁及以上、2岁及以上患者。随着标签扩展，Orkambi现已在欧盟获批用于治疗1岁及以上患有F508del突变且患有囊性纤维化的患者。据Vertex称，Orkambi的扩大适应症将适用于奥地利、丹麦、爱尔兰共和国和瑞典的患者。除了欧盟以外，该药物目前在美国、英国、澳大利亚和加拿大的监管机构也被批准用于治疗至少1岁的F508del突变囊性纤维化患者。

【Orkambi适应症】
1、 Orkambi适用于治疗CFTR基因F508del突变纯合子的1岁及以上患者的囊性纤维化(CF)。如果患者的基因型未知，应使用FDA批准的CF突变试验来检测CFTR基因两个等位基因上F508del突变的存在。
2、 除了F508del突变纯合子的CF患者外，Orkambi的疗效和安全性尚未确定。

【Orkambi推荐剂量和给药方法】
一、 1岁及以上成人和儿科患者的推荐剂量
1岁及以上成人和儿科患者的Orkambi推荐剂量基于表1中所述的患者年龄和体重。
表1：1岁及以上患者口服Orkambi的推荐剂量

【Orkambi的警告和注意事项】
一、 用于晚期肝病患者
据报道，晚期肝病患者会出现肝功能恶化，包括肝性脑病。已有CF患者在接受Orkambi治疗时出现肝功能失代偿，包括肝功能衰竭导致死亡的报道。晚期肝病患者慎用Orkambi，且仅在预期获益大于风险时使用。如果这些患者使用Orkambi，应在开始治疗后密切监测，并减少剂量。
二、 肝脏相关事件
据报道，接受Orkambi治疗的CF患者出现了与转氨酶升高相关的严重不良反应。在某些情况下，这些升高与血清总胆红素的伴随升高有关。建议在开始Orkambi治疗前评估ALT、AST和胆红素，在治疗的第一年每3个月评估一次，以后每年评估一次。对于有ALT、AST或胆红素升高病史的患者，应考虑更频繁的监测。应密切监测ALT、AST或胆红素升高的患者，直到异常情况消失。当ALT或AST >正常值上限(ULN)的5倍且不伴有胆红素升高时，应中断给药。当伴有胆红素升高> 2倍ULN时，ALT或AST升高> 3倍ULN的患者也应中断给药。转氨酶升高解决后，考虑恢复给药的益处和风险。
三、 过敏反应
过敏反应，包括血管性水肿和超敏反应，已在上市后环境中报告过。如果在治疗过程中出现严重过敏反应的体征或症状，请停止Orkambi并开始适当的治疗。考虑单个患者的益处和风险，以决定是否继续使用Orkambi治疗。
四、 呼吸事件
与接受安慰剂的患者相比，在开始使用Orkambi期间观察到的呼吸事件（例如胸部不适、呼吸困难和呼吸异常）更常见。这些事件已导致停药，并且可能很严重，特别是在晚期肺病患者中（预测FEV1 <40)的百分比）。ppFEV1 <40患者的临床经验有限，建议在治疗开始时对这些患者进行额外监测。
五、 对血压的影响
在接受Orkambi治疗的一些患者中观察到血压升高。接受Orkambi治疗的所有患者应定期监测血压。
六、 白内障
在接受Orkambi和ivacaftor（Orkambi的一种成分）治疗的儿童患者中，有非先天性晶状体混浊的病例报告。尽管在某些病例中存在其他风险因素（如皮质类固醇使用和辐射暴露），但不能排除ivacaftor可能导致的风险。建议开始Orkambi治疗的儿科患者进行基线和后续眼科检查。

【Orkambi在特殊人群中使用】
1、 妊娠
关于孕妇使用Orkambi或其单独成分lumacaftor或ivacaftor的临床试验和上市后报告的人类数据有限且不完整，无法告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠和兔子口服lumacaftor未显示致畸作用或对胎儿发育的不良影响，母体暴露剂量约为人类最大推荐剂量（MRHD）的8倍（大鼠）和5倍（兔子）。在器官形成期间对怀孕大鼠和兔子口服ivacaftor未显示致畸作用或对胎儿发育的不良影响，母体暴露剂量约为MRHD暴露剂量的7倍（大鼠）和45倍（兔子）。孕鼠从器官形成到哺乳期间口服lumacaftor或ivacaftor后，未观察到不良发育影响，母体暴露剂量分别约为MRHD暴露剂量的8倍和5倍。没有同时使用lumacaftor和ivacaftor的动物生殖研究。
2、 哺乳期
没有关于母乳中存在lumacaftor或ivacaftor、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响的信息。lumacaftor和ivacaftor都被分泌到哺乳期大鼠的乳汁中；然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，动物哺乳数据可能无法可靠地预测母乳中的水平。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Orkambi的临床需求以及Orkambi或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一起考虑。
3、 具有生殖潜力的女性和男性
Orkambi可能会减少激素避孕药的暴露，从而降低其有效性。与Orkambi合用时，不应将激素避孕药（包括口服、注射、透皮和植入式避孕药）视为有效的避孕方法。
4、 儿科使用
在Orkambi在一岁及以上儿童患者中的安全性和有效性已得到确认。Orkambi在这些年龄组中的使用得到了Orkambi在12岁及以上患者中进行的充分且对照良好的研究的证据支持，并提供了以下额外数据:将CFTR基因F508del突变纯合子的12岁及以上患者的疗效推断至1至11岁的儿科患者，并得到了群体药代动力学分析的支持，该分析显示12岁及以上患者和1至11岁患者的药物暴露水平相似。尚未确定Orkambi对1岁以下CF患者的安全性和有效性。在接受Orkambi和ivacaftor治疗的儿童患者中，有非先天性晶状体混浊的病例报告。尽管在某些病例中存在其他风险因素（如使用皮质类固醇和接触辐射），但不能排除ivacaftor可能导致的风险。
5、 老年人使用
CF主要是儿童和年轻人的疾病。Orkambi的临床试验没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。
6、 肝功能损害
轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者无需调整剂量。对于6岁及以上中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者，建议将剂量减少至早上2片，晚上1片。对于1至5岁的中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者，建议将剂量减少至每天早上1包口服颗粒和每隔一天晚上1包口服颗粒。尚未对严重肝功能损害（Child-Pugh C级）患者进行研究，但预计暴露量将高于中度肝功能损害患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，严重肝功能损害患者应慎用最大剂量（早晚各1片或更少次数）或1包口服颗粒（每日1次或更少次数）。
7、 肾功能损害
Orkambi尚未在轻度、中度或重度肾功能损害患者或终末期肾病患者中进行研究。轻度至中度肾功能损害患者无需调整剂量。严重肾功能损害（肌酐清除率≤30mL/min）或终末期肾病患者使用Orkambi时建议谨慎。
8、 肺功能损害
患有严重肺功能障碍的患者3期试验包括29名接受Orkambi治疗且基线时ppFEV1<40的患者。该亚组的治疗效果与在ppFEV1 ≥40的患者中观察到的疗效相当。
9、 器官移植后患者
Orkambi尚未在接受器官移植的CF患者中进行研究。由于潜在的药物相互作用，不建议用于移植患者。

【Orkambi作用机制】
CFTR蛋白是一种存在于多种器官上皮细胞表面的氯离子通道。F508del突变导致蛋白质错误折叠，导致细胞加工和运输中的缺陷，这些缺陷针对蛋白质进行降解，因此减少了细胞表面的CFTR数量。与野生型CFTR蛋白相比，到达细胞表面的少量F508del-CFTR不太稳定，并且具有较低的通道开放概率(有缺陷的门控活性)。
Lumacaftor改善了F508del-CFTR的构象稳定性，导致成熟蛋白加工和运输到细胞表面的增加。Ivacaftor是一种CFTR增效剂，它通过增强细胞表面CFTR蛋白的通道开放概率(或门控)来促进氯离子转运。体外研究表明，lumacaftor和ivacaftor都直接作用于原代人支气管上皮培养物和其他含有F508del-CFTR突变的细胞系中的CFTR蛋白，以增加细胞表面F508del-CFTR的数量、稳定性和功能，从而增加氯离子转运。体外反应不一定对应于体内药效学反应或临床益处。

【Orkambi不良反应】
Orkambi可导致严重的副作用，包括：
1、严重肝病患者的肝功能恶化：肝功能恶化可能会很严重或导致死亡。如果您被告知患有肝病，请咨询您的医生，因为您的医生可能需要调整Orkambi的剂量。
2、血液中的肝酶偏高，这可能是接受Orkambi治疗的患者出现肝损伤的迹象。您的医生将定期进行血液检查以检查您的肝脏。如果您有以下任何肝脏问题症状，请立即联系医生：右上胃(腹部)区域疼痛或不适；皮肤或眼白部分发黄；食欲不振；恶心或呕吐；深色琥珀色尿液；意识模糊。
3、过敏反应。如果你有任何过敏反应的症状，马上就医。过敏反应的症状可能包括：皮疹或荨麻疹；胸部或喉咙发紧或呼吸困难；面部、嘴唇和/或舌头肿胀、吞咽困难；头晕目眩。
4、呼吸问题，如开始使用Orkambi时出现呼吸困难、气短或胸闷，尤其是肺功能较差的人。如果您的肺功能不佳，您的医生可能会在您开始Orkambi时对您进行更密切的监控。如果你呼吸困难、气短或胸闷，马上打电话给你的医生。
5、血压升高：接受Orkambi治疗的部分患者血压升高。您的医生应该在Orkambi治疗期间监测您的血压。如果你血压升高，马上打电话给你的医生。
6、白内障一些接受Orkambi的儿童和青少年出现晶状体异常(白内障)。如果您是儿童或青少年，您的医生应该在Orkambi治疗前和治疗期间进行眼部检查。
7、Orkambi最常见的副作用包括：呼吸问题，如气短、胸闷、恶心、腹泻、疲劳、磷酸肌酸激酶增加、皮疹、喉咙痛、鼻塞或流鼻涕、月经不规律以及月经出血量增加。
8、儿童常见的其他副作用包括:咳嗽带痰、胃痛、鼻塞、头痛。

二、 Orkambi口服颗粒的服用说明
每包口服颗粒的全部内容物应与一茶匙(5毫升)适合年龄的软食物或液体混合，并将混合物完全食用。软性食物或液体的一些例子包括捣碎的水果或蔬菜、调味酸奶或布丁、苹果酱、水、牛奶、母乳、婴儿配方奶粉或果汁。食物应该在室温或以下。每个包装仅供一次性使用。一旦混合，该产品可以在1小时内保持稳定，因此应在此期间摄入。
三、 Orkambi片剂和口服颗粒剂与含脂肪食物一起服用
对于所有配方，含脂肪的膳食或零食应在给药前或给药后食用。适当的含脂肪食物包括鸡蛋、鳄梨、坚果、黄油、花生酱、奶酪披萨、母乳、婴儿配方奶粉、全脂乳制品（如全脂牛奶、奶酪和酸奶）等。
四、 错过的剂量
如果患者错过了剂量，并在6小时内记得错过的剂量，则患者应与含脂肪的食物一起服用该剂量。如果在常规给药时间后超过6小时，患者应跳过该剂量并恢复下一剂量的正常时间表。不应服用双倍剂量来弥补忘记的剂量。
五、 肝功能损害患者的剂量调整
关于肝功能损害患者的剂量调整，请参考表2。尚未对严重肝功能损害（Child-Pugh C级）患者进行研究，但预计暴露量将高于中度肝功能损害患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，严重肝功能损害患者应谨慎使用，最大剂量为早晚各1片或更少剂量，或每天1包口服颗粒剂或更少剂量。
六、 服用CYP3A抑制剂患者的剂量调整
服用强效CYP3A抑制剂时，根据年龄减少治疗第一周的Orkambi剂量，1至5岁：每隔一天1包颗粒，6岁及以上：一周之后每天1片，恢复建议的每日剂量。如果Orkambi中断超过一周，然后在服用强效CYP3A抑制剂的同时重新开始治疗，则根据年龄减少重新开始治疗的第一周Orkambi剂量如下，1至5岁:每隔一天1包颗粒，6岁及以上：每天1片在这一周之后，恢复建议的每日剂量。
七、 过量用药
没有Orkambi用药过量的报告。Orkambi用药过量没有特效解毒剂。用药过量的治疗包括一般支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。