礼来(Eli Lilly and Company)于当地时间7月2日宣布，美国FDA已批准Kisunla(donanemab-azbt，多纳单抗)，用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病(AD)的成年人；这些患者包括有轻度认知障碍(MCI)患者以及处于轻度痴呆阶段的AD患者，且患者确认存在淀粉样蛋白病理。预计Kisunla将在未来几周内上市。

阿尔茨海默病是一种不可逆的渐进性脑部疾病，虽然其具体病因尚不完全清楚，但该病有一种共同的特征，那就是大脑中β淀粉样蛋白斑块的积聚，这些β类淀粉蛋白会让堆积形成斑块，可能导致与阿尔茨海默病相关的记忆和思维问题。淀粉样蛋白是人体自然产生的一种蛋白质，β淀粉样蛋白斑块的积聚是阿尔茨海默病的一个明确的病理生理特征。

Donanemab是一款靶向β淀粉样蛋白(Aβ)的单克隆抗体，通过每四周(每月)静脉注射一次。它能与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合。通过靶向这一蛋白亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。 礼来表示，每月一次的Kisunla是首个有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，认为该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。

令人注意的是，Kisunla成为自2021年以来批准的第三种旨在清除淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物。2023年1月，FDA加速批准了卫材和百健的联合开发的AD药物Leqembi(lecanemab-irmb，仑卡奈单抗)，但要求该药物提供关于该药物已知副作用的警告，包括脑肿胀和微小出血。同年7月，Leqembi已由加速批准转为传统批准，是第一个获得FDA完全批准的阿尔茨海默病抗体治疗药物。2021年6月，美国加速批准首个也是唯一一个通过减少大脑中的淀粉样β斑块来解决阿尔茨海默病定义病理的治疗方法Aduhelm(aducanumab-avwa，阿杜那单抗)。尽管临床研究结果不一，但该机构批准了。今年早些时候，研发公司百健宣布停止Aduhelm的研发及销售，并放弃了它的所有权。 Leqembi通过每月2次注射一次，与Kisunla每月注射一次相比，后者可以减少患者往返医院频次并减轻护理人员的负担。

该批准基于双盲、安慰剂对照的TRAILBLAZER-ALZ 2研究的数据，该研究评估了donanemab在59至86岁患有早期症状性阿尔茨海默病(经证实存在淀粉样病变和轻度认知障碍或轻度痴呆疾病阶段的患者，与阿尔茨海默病的3期和4期一致)的成人中的疗效和安全性。 研究参与者被随机分配接受donanemab 700mg静脉输注(IV)治疗，前3剂每4周一次，然后每4周接受1400mg(n=860)或安慰剂治疗(n=876)，总共最多72周。在第24、52和76周测量淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)水平。如果单次PET扫描中淀粉样蛋白斑块水平低于11个Centiloid，或连续两次PET扫描中淀粉样蛋白斑块水平为11至25个Centiloid，则患者可以改用安慰剂。注：Centiloid是PET诊断阿尔茨海默病的测量单位。
主要疗效终点是从基线到第76周的阿尔茨海默病综合评定量表(iADRS)评分的变化(总分范围为0-144，分数越低表明认知和功能表现越差)。根据tau水平将研究参与者分为低/中水平人群或低/中加上高tau的组合人群。

研究结果显示，与安慰剂相比，接受donanemab治疗的患者的iADRS临床衰退在第76周时显著减少，无论是综合人群(2.92，P <.0001)还是低/中tau人群(3.25，P <.0001)。 与安慰剂相比，接受donanemab治疗的综合人群在临床痴呆评分总和框 (-0.70 [29%]；P <.0001)、阿尔茨海默病评估量表-13项认知分量表(-1.33 [20%]；P =.0006)和阿尔茨海默病合作研究-日常生活辅助活动分量表(1.70 [28%]；P =.0001)方面也观察到了统计学上的显著差异。 在第24、52和76周，根据淀粉样蛋白PET水平，符合改用安慰剂条件的患者百分比分别为17%、47%和69%。

治疗中报告的最常见的不良反应包括淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)伴水肿(ARIA-E)、含铁血黄素沉积(ARIA-H)、表面铁质沉着症和头痛。 Kisunla的处方信息包括有关ARIA风险的黑框警告。与杂合子和非携带者相比，接受淀粉样蛋白β靶向抗体治疗的ApoE ε4纯合子患者的ARIA发病率更高，包括有症状和严重的ARIA。在治疗期间，应监测患者是否患有ARIA；对于ARIA-E和ARIA-H患者，可能需要中断给药。
在开始使用Kisunla治疗之前，应确认存在淀粉样蛋白β病理。Kisunla的推荐剂量为每4周静脉注射700mg，共3次，然后每4周静脉注射1400mg。静脉输注大约需要30分钟。Kisunla以350mg/20mL溶液的形式提供，装在单剂量小瓶中。产品必须在给药前稀释。
处方医生可以根据淀粉样蛋白PET成像中淀粉样斑块减少到最低水平来考虑停止治疗。在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，17%的患者在6个月时完成治疗，47%的患者在12个月时完成治疗，69%的患者在18个月时完成治疗。

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